Imiquimod versus podophyllotoxin, with and without human papillomavirus vaccine, for anogenital warts: the HIPvac factorial RCT
Richard Gilson et al.
Health Technol Assess. 2020 Sep;24(47):1-86. doi: 10.3310/hta24470.
PMID: 32975189
PMCID: PMC7548868
DOI: 10.3310/hta24470
Trial registration: Current Controlled Trials. Current Controlled Trials ISRCTN32729817 and EudraCT 2013-002951-14.
Funding: This project was funded by the National Institute for Health Research (NIHR) Health Technology Assessment programme and will be published in full in Health Technology Assessment; Vol. 24, No. 47. See the NIHR Journals Library website for further project information.
Keywords: ANOGENITAL WARTS; HUMAN PAPILLOMAVIRUS; IMIQUIMOD; PODOPHYLLOTOXIN; QUADRIVALENT HPV VACCINE; RANDOMISED CONTROLLED TRIAL.
背景
肛門性器疣贅（イボ）の治療および再発予防におけるイミキモドまたはポドフィロトキシンクリームの単独または4価HPVワクチン（Gardasil®, Merck Sharp & Dohme Corp., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA）の有効性比較及び費用対効果は不明である。
目的
イミキモドクリームとポドフィロトキシンクリームの肛門性器イボ治療に対する有効性を比較し、4価ヒトパピローマウイルスワクチンの追加がイボのクリアランスまたは再発予防を増加させるかどうかを評価することであった。
試験デザイン
ランダム化、対照、多施設、部分盲検化の事実関係試験。
参加者は4群に均等にランダム割り付けされ、4価ヒトパピローマウイルスワクチンによる局所治療またはプラセボのいずれかを組み合わせた。
ランダム化は、性別、過去のイボの既往歴、およびヒト免疫不全ウイルスの状態によって層別化された。試験期間中、プロバイダーの視点から実施された経済的評価が付随していた。
試験設定
イングランドとウェールズの性病診療所22施設。
試験参加者
参加者は、初発または反復性器イボのエピソードを持つ患者で、過去3ヵ月間に治療を受けておらず、4価ヒトパピローマウイルスワクチンの接種を受けたことのない患者であった。
介入
参加者はイミキモドクリーム5％（Aldara®；Meda Pharmaceuticals、Takeley、英国）を16週間まで、またはポドフィロトキシンクリーム0.15％（Warticon®；GlaxoSmithKlein plc、Brentford、英国）を4週間、イボが持続した場合は16週間までランダムに投与された。
参加者は同時に4価ヒトパピローマウイルスワクチン（Gardasil）または生理食塩水対照群に0、8、24週目にランダム割り付けされた。
4週目以降は研究者の判断で凍結療法が許可された。
主要アウトカム指標
主要評価項目は、16週目にイボが消失したことと48週目にイボが残存していないことの複合であった。
有効性の解析はロジスティック回帰法とし、フォローアップ値の欠落を考慮して多重入力を行った。
結果
・合計503例の参加者が登録され、少なくとも1回の追跡調査に参加した。
・平均年齢は31歳、参加者の66％が男性（男性の24％が男性と性交渉を行っていた）、50％がイボの既往歴があり、2％がヒト免疫不全ウイルスとの生活を送っていた。
・主要アウトカムについては、イミキモドクリーム vs. ポドフィロトキシンクリームの調整オッズ比は0.81（95％信頼区間 0.54～1.23）、4価ヒトパピローマウイルスワクチン vs. プラセボの調整オッズ比は1.46（95％信頼区間 0.97～2.20）であった。
・主要アウトカムの構成要素については、16週目のイビキモド vs. ポドフィロトキシンの調整オッズ比は0.77（95％信頼区間 0.52～1.14）、4価ヒトパピローマウイルスワクチン vs. プラセボの調整オッズ比は1.30（95％信頼区間 0.89～1.91）であった。イミキモド vs. ポドフィロトキシンの48週目にイボの非残存率（16週目にイボのない人の場合）の調整オッズ比は0.98（95％信頼区間 0.54～1.78）、4価ヒトパピローマウイルスワクチン vs. プラセボの調整オッズ比は1.39（95％信頼区間 0.73～2.63）であった。ポドフィロトキシン＋4価ヒトパピローマウイルスワクチンは、ポドフィロトキシン単独と比較して費用対効果が不十分であった。
試験の限界
対照としてのA型肝炎ワクチンは、ロジスティック上の理由から、研究チームの外部者によって投与された非同一の注射器に入った生理食塩水プラセボに置き換えられた。サンプルサイズは、募集の遅れやその他の遅延のため、1,000例から500例に縮小された。
結論
この試験ではワクチンの有用性は示されなかった。16週目のクリアランスと48週目のクリアランス維持のオッズはワクチンの方が46％高く、イボクリアランスと再発の両方に一貫した効果が認められたが、これらの差は統計学的に有意ではなかった。
イミキモドとポドフィロトキシンクリームはイボクリアランスに対して同様の効果を示したが、信頼区間は広かった。
この試験結果は、ポドフィロトキシンを使用した場合よりもイミキモドを使用した場合の方が再発が少ないという以前の証拠を裏付けるものではない。
4価のヒトパピローマウイルスワクチンを使用しないポドフィロトキシンは、現在のワクチンリスト価格では最も費用対効果の高い戦略である。
ワクチンの効果を確定的に調査するためには、さらに大規模な試験が必要である。また、作用機序を調査するためには、ワクチンを接種された人の免疫反応の研究が必要である。
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