Association of Fluoroquinolones With the Risk of Aortic Aneurysm or Aortic Dissection

JAMA Intern Med. Published online September 8, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.4199

PMID: 32897307

臨床疑問
所見
研究の意義
試験の重要性
目的
試験デザイン、設定、および参加者
主なアウトカムと尺度
結果
結論と関連性
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✅まとめ✅ 肺炎または尿路感染症の成人を対象とした全国規模のコホート研究において、肺炎コホートではフルオロキノロンに関連したAA/ADの相対率が増加していたが、尿路感染症コホートでは増加していなかった

臨床疑問

フルオロキノロンの使用は大動脈瘤または大動脈解離のリスク増加と関連しているか？

所見

肺炎（n = 279,554）または尿路感染症（n = 948,364）の患者を対象としたこのコホート研究では、肺炎に対してフルオロキノロン系薬剤を投与された患者では、アジスロマイシン投与群と比較して大動脈瘤または大動脈解離の発生率が増加した（0.03％ vs. 0.01％）。

尿路感染症に対するフルオロキノロン系薬剤と、トリメトプリムおよびスルファメトキサゾールの併用療法の比較では、発生割合の増加は認められなかった（両群とも0.01％未満）。

研究の意義

本研究の結果は、コホート全体で大動脈瘤または大動脈解離の発生率が低い（すなわち、0.1％未満）ことを考えると、適切な場合にはフルオロキノロン系薬剤を選択することの利点は、大動脈瘤または解離の潜在的リスクのわずかな増加を上回る可能性があることを示唆している。

試験の重要性

これまでの観察研究では、フルオロキノロンが大動脈瘤または大動脈解離と関連していることが示唆されているが、これらの研究では、適応やサーベイランスのバイアスによる交絡が生じている可能性がある。

目的

フルオロキノロン系薬剤と大動脈瘤または大動脈解離（AA/AD）のリスクとの関連を評価するとともに、フルオロキノロン系薬剤の適応による交絡の可能性や、サーベイランスの差によるバイアスを考慮に入れること。

試験デザイン、設定、および参加者

米国の商用クレームデータベースを使用した観察的コホート研究において、2つのペアワイズ1:1の傾向スコアマッチしたコホートを同定した。

フルオロキノロンまたはアジスロマイシンによる治療を開始する3日前までに肺炎と診断された50歳以上の患者、およびフルオロキノロンまたはトリメトプリムとスルファメトキサゾールの併用療法を開始する3日前までに尿路感染症（UTI）と診断された50歳以上の患者。

ハザード比（HR）と95％CIは85のベースライン交絡因子をコントロールして推定された。

二次解析では、フルオロキノロン投与群とアモキシシリン投与群を比較し、ベースラインの大動脈画像を考慮した場合と考慮しなかった場合の両方で、抗生物質使用前のAA/ADの検出の違いを検討した。

2003年1月1日から2015年9月30日までのデータベース内の患者のデータを解析した。

データ解析は、2019年7月23日から2020年7月6日までに実施した。

主なアウトカムと尺度

治療開始後60日以内に発生したAA/ADによる入院。

結果

・傾向スコアマッチング後の患者特性はバランスがよく、肺炎コホートでは279,554例（平均[SD]年齢 63.66[10.93]年；女性 149,976例[53.6％]）、UTIコホートでは 948,364例（平均[SD]年齢 62.06[10.33]年；女性 823,667例[86.9％]）だった。

・フルオロキノロン系薬剤の開始（肺炎コホートではn = 139,772組、UTIコホートではn = 474,182組）は、アジスロマイシンの開始と比較してAA/ADの発生率が高かった。

HR =2.57、95％CI 1.36～4.86

発生率：フルオロキノロン群では0.03％、アジスロマイシン群では0.01％

・一方、トリメトプリムとスルファメトキサゾールの併用療法開始剤と比較してAA/ADの発生率の増加は認められなかった。

HR =0.99、95％CI 0.62〜1.57

発生率：両UTI群とも0.01％未満

・アモキシシリンを対照群として用いた二次解析（n = 3,976,162組）では、先行研究の結果と一致する結果が得られた。

HR =1.54、95％CI 1.33〜1.79

発生率：両群とも<0.01％

・このコホート（n = 542,649組）では、サーベイランスの偏りに対処するためにベースライン撮影を必要とすることで、発生率の上昇が抑制された。

HR =1.13、95％CI 0.96〜1.33

発生率：フルオロキノロン系では0.06％、アモキシシリン系では0.05％

結論と関連性

肺炎または尿路感染症の成人を対象としたこの全国規模のコホート研究の結果から、肺炎コホートではフルオロキノロンに関連したAA/ADの相対率が増加しているが、尿路感染症コホートでは増加していないことが示唆された。

両コホートでは、AA/ADの絶対率は低い（0.1％未満）ようであった。

肺炎コホートで観察された相対率の上昇は、残留交絡またはサーベイランスバイアスによるものかもしれない。

本試験の限界として、以下の点が挙げられている。

患者は比較的若く、併存疾患が少なく、AA/ADの発生率が一般的に低かったため、肺炎と尿路結石のコホートではイベントが少なかった；したがって、治療効果の推定は不正確であった。
家族歴や遺伝的素因など、AA/ADの他の危険因子に関するデータが不足していた。また、タバコの使用や肥満度指数などの重要な危険因子に関する正確なデータも不足していた。しかし、これらの因子がフルオロキノロン系抗生物質の使用者と比較対象の抗生物質の間で差が出るとは予想していない。
一次解析では、コホートを肺炎またはUTIと診断された成人に限定したが、これらはいずれも比較的短期間の抗生物質投与（通常7日未満）で治療されているため、本結果はフルオロキノロンを長期間投与されている成人には適用されないかもしれない。
経口フルオロキノロンに焦点を当てているため、我々の結果は静脈内フルオロキノロンには適用されない可能性がある。しかし、経口フルオロキノロンはバイオアベイラビリティーがほぼ100％であるため、静脈内投与での結果に違いはないと考えられます。
AAまたはADの診断にInternational Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modificationコードを使用したが、これは臨床的な判断よりも精度が低い。これらのコードは有効性が確認されており、他の研究では高い正の予測値を持つことが判明しているが、我々の知る限りでは、現在のデータソースでは有効性が確認されていない。
肺炎コホートで画像制限を実施するにはイベントが少なすぎたため、観察された所見は残留交絡やサーベイランスバイアスの影響を受けている可能性がある。