Potassium binders for chronic hyperkalaemia in people with chronic kidney disease
Patrizia Natale et al.
Cochrane Database Syst Rev. 2020 Jun 26;6:CD013165. doi: 10.1002/14651858.CD013165.pub2.
Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT03071263 NCT01371747 NCT01493024 NCT03303521 NCT02088073 NCT02065076 NCT01810939 NCT01737697 NCT00868439 NCT02694744 NCT04217590 NCT03781089.
背景
高カリウム血症は、慢性腎臓病（CKD）患者のカリウム排泄量の減少によって引き起こされる一般的な電解質異常である。高カリウム血症は、慢性腎臓病（CKD）患者において、腎カリウム排泄量の低下により引き起こされる電解質異常の一つである。
ポリスチレンスルホン酸ナトリウムやポリスチレンスルホン酸カルシウム（アーガメイト®️、ケイキサレート®️、カリメート®️、メタピラリン®️ 他）などのカリウム吸着剤が広く使用されているが、便秘などの消化器症状を引き起こす可能性があり、忍容性が低下している。
Patiromer（パティロマー）やジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物（ロケルマ®️）は、高カリウム血症治療のための新しいイオン交換樹脂であり、GIの副作用が少ない可能性があります。最近の研究では、心臓合併症や死亡などの臨床的に関連するエンドポイントに焦点を当てた研究が増えているが、安全性に関するエビデンスはまだ限られている。最近の治療法の選択肢の拡大を考えると、CKD患者におけるすべてのカリウム交換樹脂の有効性と忍容性のエビデンスをレビューし、消費者、開業医、政策立案者に指針を提供することが適切である。
目的
CKDの成人および小児における慢性高カリウム血症の治療におけるカリウム交換樹脂の有用性と有害性を評価すること。
検索方法
本レビューに関連する検索用語を用いて、情報専門家との連絡により、2020年3月10日までのコクラン腎移植研究登録簿（Cochrane Kidney and Transplant Register of Studies）を検索した。
研究登録簿に登録されている研究は、CENTRAL、MEDLINE、EMBASE、会議録、International Clinical Trials Register（ICTRP）検索ポータル、ClinicalTrials.govの検索により同定した。
試験の選定基準
CKDの成人および小児に投与された慢性高カリウム血症に対するカリウム吸着剤の評価を行ったランダム化比較試験（RCT）および準ランダム化比較試験（準RCT）。
データ収集と分析
2人の著者が独立してバイアスのリスクを評価し、データを抽出した。治療効果の推定値はランダム効果メタアナリシスにより要約し、相対リスク（RR）または平均差（MD）として95％信頼区間（CI）を用いて表現した。
エビデンスの確実性は、GRADEプロセスを用いて評価した。
主な結果
・成人1,849例をランダム化した研究15件が対象となった。そのうち12件は透析を必要としないCKD（ステージ1～5）の参加者を対象とし、3件は血液透析を受けている参加者を対象としていた。
・カリウム吸着剤には、ポリスチレンスルホン酸カルシウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、パティロマー、およびジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物が含まれていた。
・薬物の投与経路、投与量、投与時期は様々なものが使用された。試験期間は12時間から52週間（中央値4週間）まで様々であった。3件はクロスオーバー試験であった。平均年齢は53.1～73歳であった。小児における治療を評価した研究はなかった。いくつかの研究では、バイアスのリスクが高いか不明瞭な方法論的領域があり、結果の確実性が低かった。不整脈または主要なGI症状に対する治療効果を測定するように設計された研究はなかった。研究10件（1,367例のランダム化参加者）でカリウム吸着剤とプラセボが比較された。すべてのアウトカムについてエビデンスの確実性は低かった。
・我々は、治療法について新しい薬剤（パティロマーまたはシクロケイ酸ジルコニウムナトリウム）と古い薬剤（ポリスチレンスルホン酸カルシウムおよびポリスチレンスルホン酸ナトリウム）に分類した。パティロマーまたはジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物は、死亡（原因を問わず）にほとんど差がないか、または全く差がない可能性がある。
★CKDにおける死亡RR =0.69、95％CI 0.11〜4.32；I2 =0％；確実性の低いエビデンス（研究4件、参加者688例）
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・一方、死亡（原因を問わず）に対する古いカリウム吸着剤の治療効果は不明であった。研究1件でカリウム吸着剤による心血管死が報告されており、CKDとHDにおける心血管死については、パティロマーまたはジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物とプラセボとの間に差がないことが示されている。
・CKDまたはHDにおける治療終了時の健康関連QOL（HRQoL）については、治療終了時にパティロマーまたはジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物ムとプラセボとの間に差がないことが示された（研究1件）。
・カリウム吸着剤は吐き気（RR =2.10、95％CI 0.65〜6.78；I2 =0％；確実性の低い証拠、研究3件、参加者229例）、下痢（RR =0.84、95％CI 0.47〜1.48；I2 = 0％；確実性の低い証拠、研究5件、参加者720例）、嘔吐（RR 1.72、95％CI 0.35～8.51；I2 = 0％；確実性の低いエビデンス、研究2件、参加者122例）に対する効果が不明瞭であった。
・カリウム吸着剤は血清カリウム値を低下させる可能性がある（治療終了時）
★CKDおよびHD：MD = -0.62 mEq/L、95％CI -0.97〜 -0.27；I2 =92％；確実性の低いエビデンス（研究3件、参加者277例）
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・カリウム吸着剤は便秘に対する効果が不確かであった。
★CKD：RR =1.58、95％CI 0.71〜3.52；I2 =0％；確実性の低いエビデンス（研究4件、参加者425例）
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・カリウム吸着剤は、治療終了時の収縮期血圧（BP）（MD = -3.73mmHg、95％CI -6.64～ -0.83；I2 =79％；確実性の低いエビデンス；研究2試験、369例）および拡張期血圧（1件の研究）を低下させる可能性がある。
・不整脈または主要なGIイベントに関するアウトカムデータを報告した研究はなかった。
・ポリスチレンスルホン酸カルシウムは、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムと比較して、治療終了時の血清カリウム値にほとんど差がないか、または全く差がない可能性がある。
★MD =0.38 mEq/L、95％CI -0.03～0.79；I2 = 42％、確実性の低い証拠（研究2件、参加者117例）
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・収縮期血圧（1試験）、拡張期血圧（1試験）、便秘（1試験）について、ポリスチレンスルホン酸カルシウムとポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの間で差が認められなかった。
・死亡（突然死）（1試験）、脳卒中（1試験）、心筋梗塞（1試験）、便秘（1試験）については、高用量パティロマーと低用量パティロマーの間に差はなかった。
・カリウム吸着剤を食物、下剤、ソルビトールと併用して投与した場合としなかった場合の比較効果は、メタアナリシスを行うためのデータが不十分であり、非常に不確実であった。
著者らの結論
成人のCKD患者における慢性高カリウム血症の治療にさまざまな吸着剤を用いることについての臨床的意思決定を支持するエビデンスの確実性は低かった。また小児を対象とした研究は確認されなかった。
利用可能な研究では、不整脈や主要な消化器症状などの臨床的転帰に対する治療効果を測定するように設計されていない。
このレビューでは、患者、臨床家、政策立案者に関連する臨床アウトカムを評価するために、カリウム吸着剤とプラセボの比較を行う大規模で十分なパワーのある研究が必要であることを示唆している。
確定的な研究がなく、CKD患者の慢性高カリウム血症に対するカリウム吸着剤の臨床的重要性を考えると、このデータは費用対効果を評価するために利用できる。
コメント
臨床的アウトカムに対するカリウム吸着剤の効果を検証したコクランレビュー。本レビューでは、新しい薬剤（パティロマーまたはシクロケイ酸ジルコニウムナトリウム）と古い薬剤（ポリスチレンスルホン酸カルシウムおよびポリスチレンスルホン酸ナトリウム）に分類して、比較検討しています。ちなみに本邦でも2020年にジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物（ロケルマ®️）が承認されましたが、パティロマーについては未承認です。
さて、本試験結果によれば、新しい薬剤（パティロマーまたはシクロケイ酸ジルコニウムナトリウム）は、CKD患者の死亡に対して差が認められませんでした（リスクは低下傾向）。一方、CKD患者の死亡に対する古い薬剤（ポリスチレンスルホン酸カルシウムおよびポリスチレンスルホン酸ナトリウム）の効果については不明でした。
CKDおよび透析患者において、血清カリウム値低下の可能性が示されています（MD = -0.62 mEq/L、95％CI -0.97〜 -0.27）。個人的に、カリウム低下作用は効果が低い印象でした。
副作用については、前述の薬剤において便秘が報告されています。これが関連しているのか、下痢についてはリスク低下傾向、悪心・嘔吐についてはリスク増加傾向でした。
組み入れられた研究数は15件（1,849例）であり、小児を対象とした研究はありませんでした。
実臨床において、カリウム吸着剤は、かなり使用されていますが、その効果について検証した試験は少ないようです。高カリウム血症は、不整脈、そして突然死の原因ともなることから、これらのアウトカムについて、さらに検証していく必要があると考えます。
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