BCG vaccination policy and preventive chloroquine usage: do they have an impact on COVID-19 pandemic?

Abhibhav Sharma et al.

Cell Death Dis. 2020 Jul 8;11(7):516. doi: 10.1038/s41419-020-2720-9.

PMID: 32641762

PMCID: PMC7341995

DOI: 10.1038/s41419-020-2720-9

背景

コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、コロナウイルス2（SARS-CoV-2）による重症急性呼吸器症候群である。その急速な世界的な広がりに鑑み、2020年3月11日に世界保健機関（WHO）はパンデミックと宣言している。興味深いことに、この病気の世界的な広がりは一様ではないが、今のところ一部の国では比較的影響を受けていない。この異常挙動の理由は完全には解明されていないが、異なる仮説が提案されている。

ここでは、BCG（Bacillus Calmette-Guerin）による普遍的なワクチン接種と、抗マラリア薬であるchloroquineの普及について議論する。どちらも最近の文献では、肯定的な結論も否定的な結論も含めて十分に議論されているが、これらについて入手可能なデータを包括的に提示することが有用であると考えた。

COVID-19の症例報告が1,000件以上ある国のデータを分析したところ、BCGワクチン接種がない国や中止された国では、普遍的なワクチン接種を受けている国と比較して、発症率と死亡率が高いことがわかった。アフリカ大陸やマラリア常在国で広く使用されているchloroquineについても同様の解析を行ったが、chloroquineはCOVID-19患者の治療薬として使用されているため、ここではchloroquineについても述べる。

ChloroquineはCOVID-19患者の治療薬として使用されてきたため、ここではchloroquineについて述べる。アフリカのいくつかの国では、マラリア原虫に対する抵抗性が発達したため、マラリア対策のためにchloroquineを公式に推奨していないが、アフリカ大陸全体での使用はまだ浸透している。これらの文献のデータを総合すると、BCG予防接種とCOVID-19病の罹患率と重症度との間には逆相関がある可能性が示唆されている。

結果

BCGワクチンには種類がある？

・Mycobacterium bovis BCG 株は、1921 年にパスツール研究所で、結核性乳房炎の牛から分離された M. bovis 株を連続的に継代することで減衰させることで開発された。この株はその後、世界のいくつかの研究室に配布され、さらに多くの株が開発された。「パスツール1173 P2」、「デンマーク1331」、「グラクソ1077（デンマーク株由来）」、「東京172-1」、「ロシアBCG-I」、「モローRDJ」の6つの主要なBCG株が、現在では世界中で使用されているBCGワクチンの90%以上を占めている。5つの異なるBCG株が各国で採用されているため、COVID-19に対する予防効果の相関性を分析した。その結果、デンマーク株よりも混合株と日本株の方が優れていると思われた。

BCGは小児期の播種性結核および髄膜炎に対して有効性を示している。現在、世界では毎年約1億人の子どもたちがワクチン接種を受けている。しかし、成人の肺結核に対しては効果が乏しいことから、いくつかの国でBCGの接種が中止されている。その後、BCGはハンセン病、ブルリ潰瘍、その他マイコバクテリア以外の疾患を含むいくつかの疾患に対して保護効果を示すことが示された。BCGは、特に細胞を介した強力な免疫調節剤であり、膀胱がんなどのがんの治療に用いられている。実際、他のいくつかの癌のためにテストされている。最近では、BCGが1型糖尿病に対して有効性を示すことが示された。これは1993年にエドモントンのマウスで最初に示されたが、これはまた、部分的に敗血症や呼吸器感染症の初期感染に続いて与えられたときに保護する。

検証1：COVID-19に対するBCGワクチンの効果は？

BCGワクチン接種がCOVID-19の普及に与える影響を調べるために、まず、2020年5月29日までのBCG ATLAS（”The BCG World Atlas” http://www.bcgatlas.org/index.php）のデータをもとに、国を3つのグループに分類した。

• (i)国別のBCGワクチン接種プログラムを導入していない国
• (ii)BCGワクチンの大量接種プログラムを実施していたが中止した国
• (iii)国別のBCG接種政策が活発な国

次に、Worldometer.infoのウェブサイトの更新データ（2020年5月29日まで）からCOVID-19症例の発生率と死亡率を抽出した。COVID-19の症例数が1,000例以上確認された国を選定した。これらの国の感染数と死亡数は大きく異なり、人口規模も異なるため、直接比較することはできない。そこで、人口100万人当たりの罹患数を推定し、正規化した値を検証した。

発生率と死亡率の結果から、ユニバーサルBCG政策を実施していない国（ベルギー、イタリア、米国、オランダなど）は、国のBCG政策を継続している国（100万人当たり570.9±155.6（平均±SEM））と比較して、COVID-19の発症率が増加していることがわかる（2,810.9±497.1（百万人当たり平均±SEM））。BCGワクチン接種を中止した国の罹患率は、これら2群の間で中間的であった（1,844.67±508.89（百万人あたりの平均±SEM））。罹患率では、ユニバーサルBCG政策を実施している国がCOVID-19による死亡数が最も少なく、ユニバーサルBCG接種を中止した国（104.5±33.6（平均±SEM）/百万人）に比べて有意に低かった（p=0.001、Mann-Whitney U-test）。BCGワクチンを接種していない国が最も深刻な影響を受けた（百万人当たり186.1±56.8（平均±SEM））。これらの結果は、以前の報告2件と一致している。

この種の分析は、COVID-19に対するBCGの真の影響を反映していない。例えば、高齢者人口の割合が高い国は、単に疾患の重症度を悪化させる併存因子が増加したために、人口が比較的若い国よりも死亡者数が多いと報告される可能性がある。残念ながら、このような交絡因子の影響を分析するための十分な公的データはない。そこで我々は、人口の異なる年齢層間で発症率と死亡率がどのように変化するかをさらに調査した。

検証2：COVID-19へのBCGワクチンの効果は？

我々は5つの異なる年齢群、すなわち15歳未満、15歳～44歳、45歳～64歳、64歳～79歳、80歳以上の5つの年齢層を考慮した。タイプが異なる3つの国について、異なる年齢層間での疾病発生率の分布を表している。また、3つの国についての異なる年齢層間の疾患発生率の関数としての平均発生率のプロットを確認した。その結果、以下の3つの重要な特徴が示された。

• (i)15歳未満の被験者では発症率が非常に低く、ユニバーサルBCGワクチン接種政策の有無に有意な依存性を示さない。これは、若年者の症候性疾患に対する抵抗性が高いことによると考えられる。
• (ii) 年齢層を超えた感染者数は、BCGユニバーサルワクチン接種政策のない国の方が常に高い。
• (iii) BCGワクチンのユニバーサル接種政策を実施している国と実施していない国の差は、45～64歳と65～79歳の年齢層で増加し、ピークに達する。

これらの年齢層における確定症例数の差は、ユニバーサルBCGワクチン政策を実施している国と実施していない国では、人口100万人あたり550～600人の差がある。BCG予防接種政策を実施していない国では、疾病発生率の減少が顕著であるように思われるが、若年層では100万人当たりの確定症例数が非常に多い。BCGワクチンの全年齢層で一貫して罹患率が減少していることは、BCGワクチンとCOVID-19との間に逆相関があることを示唆している。一方、BCGの普遍化政策を実施していない国では、すべての年齢層で疾病発生率が上昇していることから、BCG予防接種はCOVID-19パンデミックと戦うための武器として再利用できるという仮説を裏付けるものである。実際、最近では、米国、オーストラリア、ドイツ、オランダなど数カ国がCOVIDの制御を目的としたBCGワクチン接種プロジェクトを開始している。BCGワクチンのユニバーサル接種を中止した国の中間的な保護水準は、私たちの主張をさらに裏付けるものである。

BCG予防接種を実施している国は、BCG予防接種を実施していない国や実施を中止した国と比較して、COVID-19の蔓延を抑制する効果が高いことがわかったため、次に、BCG予防接種とCOVID-19死亡率との関連を年齢層別に検討した。3つの異なるタイプの国について、年齢群の関数としての100万人当たりの死亡者数の平均値をプロットした。その結果、集団予防接種を実施していない国と実施を中止した国では、年齢層の異なる100万人当たりの死亡者数の分布に有意な差はないことがわかった（p＝0.41、Mann-Whitney U-test）。年齢が上がるにつれて、BCG ワクチン接種プログラムを実施していない国と中止した国では、死亡者数が増加している。比較すると、死亡率はかなり一貫しており、高齢者ではわずかに上昇するのみであった。したがって、国家的なBCGプログラムを実施している国と実施していない国の間の死亡者数の差は、BCGが多数の原因によるCOVID-19の犠牲者数を低下させる役割を持っていることを示唆している。我々の主張の一般性を検証するために、2020年4月6日までに収集されたデータに基づいて、我々の結果をさらに比較した。2020年5月29日までに収集されたデータに基づく今回の結果と過去の結果の類似性は、我々の観察を裏付けるものである。

我々の結果はBCGワクチン接種とCOVID-19の進行・死亡率との間に相関関係があることを示しているが、確定症例数と死亡率は分析対象国によって大きく異なっていることに注意すべきである。これは、これらの国では訓練された免疫に使用されるBCGの株が異なることに起因すると考えられる。異なるBCG株の潜在的な影響を調べるために、BCG-ロシア、BCG-デンマーク、BCG-日本、BCG-ブラジル、BCG-パストゥール（現地生産のBCG株とBCGの混合株を含む）の7つの株を検討した。異なるタイプのBCGワクチンを接種した集団内で発生した100万人当たりの確定症例数と死亡者数を比較した。

韓国やフィリピンなど、異なる系統のBCGワクチンを混合して接種している国では、確定症例数や死亡症例数が少ないことがわかった。BCGデンマーク株とBCGロシア株は、COVID-19の感染拡大と死傷者数を制限するという点では、相関性が低かった。これらのデータを総合すると、BCGワクチン接種とCOVID-19病への感受性との間には相関関係があるように思われる。このためには、他の国と比較して非常に異なる結果を示している特定の国についての議論が不可欠である。 その一例がブラジルである。BCGワクチンのユニバーサル接種政策をとっている国であっても、同様のワクチン戦略をとっている国の中ではCOVID-19による死亡者数が最も多い。これは、COVID-19に対して効果がないことが判明しているBCGブラジル株を使用しているためと考えられる。ロシアの場合も同様で、ロシアで使用されているBCG株もコロナウイルスには効果がないと思われる。COVID-19の感染拡大抑制に非常に成功している国はオーストラリアである。オーストラリアは1985年にBCGプログラムを中止しているが、COVID-19による事故・死亡者数は非常に少ない。これは、オーストラリアの人口密度が非常に低く、それがウイルスの拡散を効果的に抑制しているためと考えられる。

BCGワクチンによるCOVID-19への効果はどのくらいか？

しかし、BCGについては注意が必要である。最近、ダイヤモンド・プリンセス号の乗客の中でCOVID-19に感染した人がかなりの数に上ったという報告があるが、相関関係は見られない。同様に、イスラエルのすべての新生児に日常的に投与されているBCGワクチンは、予防接種記録が不明な移民に投与されたが、COVID-19感染症への感受性に統計学的に有意な差は見られなかった。これら2つの研究はBCGの予防的使用に厳しい注意を促しているように見えるが、後者の研究は1955年から1982年の間に未知のBCG株（”The BCG World Atlas” http://www.bcgatlas.org/index.php）を使用していた国の特定の年齢層の集団のみを対象に行われたものであることに注意しなければならない。このように、イスラエルの研究の意義は、特に特定のBCG株がCOVID-19に対してより効果的であることから、評価することは困難である。

Chloroquineおよびヒドロキシクロロキンによる効果は？

これまでのところ、パンデミックの影響をほとんど受けていないアフリカ諸国やインドなど、パンデミックの影響をあまり受けていない集団において、chloroquineとヒドロキシクロロキンの乱用が化学予防的な役割を果たしている可能性は、BCGワクチン接種の正確な数値解析に基づくことはできなかった。しかし、非常に状況証拠的ではあるが、マラリアが未だに蔓延している地域では、ヒドロキシクロロキンが未だに非常に広範囲に消費されていることを考慮すると、これはまだ議論されるべきであろう。ヒドロキシクロロキンはマラリアの悲劇をコントロールするのに役立ってきたが、特にジクロロジフェニルトリクロロエタンの国際的な禁止後の復活は、アノフェレス蚊を駆除することによって大部分が駆除されていた。残念なことに、ヒドロキシクロロキン治療は、薬剤耐性、特にファルシパルム原虫に対する薬剤耐性の蔓延によって損なわれてしまった。その結果、前世紀末のWHOの勧告に従い、アフリカのほとんどの国では、マラリア対策への使用を公式に中止し、アルテミシニンをベースとした治療法に変更しました。1993年にヒドロキシクロロキンの使用を中止した最初のアフリカ諸国であるマラウイでは、2003年までに突然変異pfcrt遺伝子はもはや存在せず、ヒドロキシクロロキン感受性マラリアが再び優勢になり、臨床試験での薬剤の完全な有効性が確認された。ヒドロキシクロロキンに対する抵抗性の出現とその後の減少のパターンは地域的な特徴が強く、西アフリカに比べて東アフリカでは抵抗性の出現が早かった。このパターンは、薬剤の使用のばらつきを反映していますが、異なるアフリカの人々による推奨された公式政策の受容の程度も反映しています。Frosch et al.による正確な分析は、ヒドロキシクロロキンの消費はアフリカ諸国の国策を反映していないことを示している。それはそれらの間で変化するが、それは一般的に高いままであった。間接的には、これは最近の製薬会社の契約により、一部のアフリカ諸国に非常に大量のchloroquineとヒドロキシクロロキンを提供していることや、一部のアフリカ諸国がそれらを生産するためのプログラムを開始したという事実によっても示されている。状況はアフリカに限ったことではなく、米国を含むアフリカ以外の多くの国では、chloroquineとヒドロキシクロロキンの市場供給が不足していることが報告されており、chloroquineとヒドロキシクロロキンを生産している国は輸出を禁止している。インドでは、COVID-19のパンデミックに直面して、chloroquineの不足は自己化学予防が広まったことに起因している。しかし、COVID-19患者を対象としたヒドロキシクロロキンの観察的臨床試験では、アジスロマイシンとの関連で、複合エンドポイントである挿管または死亡のリスクが大幅に低下したか、または増加したかのいずれかとは関連していなかったため、注意が必要である。一方で、上述したように、ヒドロキシクロロキンに関する国際試験「Solidarity」の否定的な結果には欠陥があることが指摘されている。いずれにしても、我々はヒドロキシクロロキンの可能性のある予防的役割を検討しているので、「治療」効果は本寄稿での議論には関係ないだろう。