Fluoxetine to Improve Functional Outcomes in Patients After Acute Stroke: The FOCUS RCT

Martin Denni et al.

Health Technol Assess. 2020 May;24(22):1-94. doi: 10.3310/hta24220.

PMID: 32452356

NBK557080

DOI: 10.3310/hta24220

Trial registration: Current Controlled Trials ISRCTN83290762.

Funding: This project was funded by the National Institute for Health Research (NIHR) Health Technology Assessment programme and will be published in full in Health Technology Assessment; Vol. 24, No. 22. See the NIHR Journals Library website for further project information. The Stroke Association (reference TSA 2011101) funded the start-up phase.

Keywords: DECISION-MAKING; DEPRESSION; DEPRESSIVE DISORDER; FLUOXETINE; FRACTURES, BONE; HOSPITALS; HUMANS; MOOD DISORDERS; PHYSICAL RECOVERY; RANDOMISED TRIAL; STROKE; TREATMENT OUTCOME.

背景

脳卒中の回復に対する選択的セロトニン阻害薬のコクランレビューでは、フルオキセチンが機能を改善する可能性があることが示された。しかし試験数は少なく、ほとんどの試験はバイアスリスクが高いものであった。

目的

Fluoxetine Or Control Under Supervision（FOCUS）試験では、フルオキセチンが脳卒中後の機能を改善するという仮説を検証した。

試験デザイン

FOCUS試験は、多施設、多施設、並行群、個別ランダム化、プラセボ対照試験であった。

試験設定

この試験は英国の病院103施設で行われた。

試験参加者

患者は18歳以上で、発症後2日から15日以内に脳卒中の臨床診断を受け、局所的な神経学的障害を有する場合に対象となった。

介入

患者は、最小化アルゴリズムを用いたウェブベースシステムを介して、フルオキセチン20mgを1日1回投与する群と、それに適合するプラセボ群に6ヵ月間ランダム割り付けされた。

主なアウトカムと測定

主要アウトカムは、6ヵ月後の修正Rankin Scaleであった。

患者、介護者、医療スタッフ、試験チームは割付についてマスキングされていた。

アウトカムはランダム化後6ヵ月と12ヵ月後に評価した。

患者は、公表されている統計解析計画書に指定された治療割付で分析された。

結果

・2012年9月10日から2017年3月31日までの間に、患者3,127例を募集し、そのうち1,564例にフルオキセチンが割り付けられ、1,563例にプラセボが割り付けられた。

・6ヵ月後の修正Rankin Scaleスコアは、フルオキセチン投与群1,564例中1,553例（99.3％）、プラセボ投与群1,563例中1,553例（99.4％）が対象であった。

・6ヵ月後の修正Rankin Scaleのカテゴリー間の分布は、両群で類似していた。

★最小化変数で調整した共通オッズ比 =0.951、95％信頼区間 0.839～1.079；p＝0.439

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・フルオキセチンに割り付けられた患者は、プラセボと比較して、6ヵ月までに新規うつ病エピソードを発症する可能性が低かった［210（13.0％） vs. 269（16.9％）、差= -3.78％、95％信頼区間 -1.26％～ -6.30％；p＝0.003］が、骨折が多かった［45（2.9％） vs. 23（1.5％）、差= -1.41％、95％信頼区間 0.38％～2.43％；p＝0.007］。

・6ヵ月または12ヵ月の時点では、他の記録されたイベントに統計学的に有意な差はなかった。健康経済分析では、健康に関連した生活の質、病院のベッド使用量、医療費などのグループ間の差はなかった。

試験の限界

試験薬へのノンコンプライアンス、追跡調査時の神経学的状態の対面評価の欠如、追跡調査時の正式な精神医学的診断の欠如。

結論

急性期脳卒中後にフルオキセチンを1日20mgを6カ月間投与しても、患者の機能的転帰は改善しなかったが、うつ病の発生は減少し、骨折のリスクは増加した。

これらのデータは、脳卒中後にフルオキセチンを使用して機能的転帰を改善したり、気分障害の予防や治療を行う際の意思決定に役立つ。

Assessment oF Fluoxetine In sTroke recoverY（AFFINITY）（オーストラレーシア/ベトナム）とEfficacy oF Fluoxetine – a randomisEd Controlled Trial in Stroke（EFFECTS）（スウェーデン）試験では、さらに患者2,780例を募集し、2020年に結果を報告する予定である。これら3つの試験は、ほぼ同じプロトコルで、共同で開発されたものである。

我々が計画している個々の患者データのメタアナリシスでは、脳卒中後のフルオキセチンの効果をより正確に推定し、効果が患者の特徴や医療環境によって異なるかどうかを明らかにする。

コメント

脳卒中はしばしば後遺症として、片側性の機能障害を伴います。選択的セロトニン再吸収阻害薬（SSRI）をはじめとする抗うつ薬は、脳卒中後の機能障害を回復する可能性が示唆されています。

さて、本試験結果によれば、本邦未承認のSSRIであるFluoxetineは、機能障害を有する脳卒中患者において、6ヵ月後の修正Rankin Scaleスコアを改善しませんでした。また、新規うつ病の発症を有意に抑え、骨折を増加させました。

脳卒中後の機能障害に対するFluoxetineの効果はなさそうですね。メタ解析とランダム化比較試験の結果が一致しないことはしばしばありますので、やはり情報は広く継続的に追っていった方が良さそうですね。

✅まとめ✅ 脳卒中後の機能障害に対するFluoxetine使用は、プラセボと比較して有意な差が認められなかった