Aspirin and Other Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs for the Prevention of Dementia
Fionnuala Jordan et al.
Cochrane Database Syst Rev. 2020.
PMID: 32352165
PMCID: PMC7192366 (available on 2021-04-30)
DOI: 10.1002/14651858.CD011459.pub2
背景
認知症は世界的な関心事である。 その有病率は世界的に増加している。
現在のところ、認知症の発症を予防したり、発症を遅らせたりする薬は認可されていない。 認知症の発症には炎症が重要な因子であることが示唆されている。
そのため、抗炎症作用を有する薬剤が認知症予防に有効であると考えられる。
目的
認知症の一次予防または二次予防に対するアスピリンおよびその他の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の有効性と副作用を評価する。
検索方法
2020年1月9日までのコクラン認知症・認知機能改善グループの専門登録であるALOISを検索した。
ALOISには、いくつかの主要な医療データベース、臨床試験登録、灰色文献を毎月検索して得られた臨床試験の記録が含まれている。 MEDLINE（OvidSP）、Embase（OvidSP）、その他6つのデータベースで追加検索を行い、可能な限り包括的で最新の検索ができるようにした。
また、含まれている研究の参考文献リストの引用文献もレビューした。
選定基準
認知症の一次予防または二次予防を目的として、アスピリンまたは他のNSAIDsとプラセボを比較したランダム化比較試験（RCT）および対照臨床試験（CCT）を検索した。
認知的に健康な参加者を対象とした試験（一次予防）、または軽度の認知障害（MCI）または認知障害のある参加者を対象とした試験（二次予防）を対象とした。
データ収集と分析
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（コクラン・ハンドブック・フォー・システマティック・レビュー・オブ・インターベンション）に従って、標準的な方法論的手順を用いた。
各アウトカムについて、GRADEアプローチを用いてエビデンスの強さを評価した。
主な結果
・参加者23,187例、RCT4件を組み入れた。
・これらの試験は多様性に富んでいるため、データを組み合わせてサマリー推定を行うことはせず、エビデンスの説明文を提示した。
低用量アスピリン（100mg 1日1回）とプラセボを比較した試験1件
・低用量アスピリン（100mg 1日1回）とプラセボを比較した試験1件（19,114例）を同定した。参加者は70歳以上で、認知症、心血管疾患、身体障害の既往歴はなかった。中間解析の結果、有意な治療効果は認められず、試験は中央値4.7年の追跡調査の後、わずかに早期に終了した。アスピリン群とプラセボ群の認知症発症率の差を示す証拠はなかった［リスク比（RR）=0.98、95％CI 0.83～1.15、確実性の高い証拠］。
・アスピリン投与群では大出血の発生率が高く（RR =1.37、95％CI 1.17～1.60、確実性の高いエビデンス）、死亡率がわずかに高かった（RR =1.14、95％CI 1.01～1.28、確実性の高いエビデンス）。群間での日常生活活動に差は認められなかった（RR =0.84、95％CI 0.70～1.02；確証性の高いエビデンス）。
非アスピリン系NSAIDsとプラセボを比較した試験3件
・非アスピリン系NSAIDsとプラセボを比較した試験3件を同定した。3件の試験はすべて、他の試験で報告されたNSAIDsに関連した有害事象のために早期に中止された。試験1件（2,528例）では、アルツハイマー病（AD）の家族歴を持つ認知力のある健康な高齢者を対象に、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害薬であるセレコキシブ（200mg 1日2回）と非選択的NSAIDであるナプロキセン（220mg 1日2回）の認知症予防効果が検討された。追跡期間中央値は734日であった。
・NSAIDs治療群とプラセボ群を組み合わせても、NSAIDs投与群とプラセボ投与群の間にAD発症率に差があるという証拠はなかった（RR =1.91、95％CI 0.89～4.10、確実性が中等度の証拠）。また、心筋梗塞（RR =1.21、95％CI 0.61～2.40）、脳卒中（RR =1.82、95％CI 0.76～4.37）または死亡（RR =1.37、95％CI 0.78～2.43）の発生率にも治療群間の差は認められなかった（いずれも確実性が中程度のエビデンス）。
セレコキシブとプラセボを比較した試験1件
・試験1件（88例）では、軽度の加齢性記憶障害を有するが記憶力スコアは正常な参加者40～81歳を対象に、認知機能の低下を遅らせるセレコキシブ（1日200mgまたは400mg）の有効性が評価された。平均追跡期間は、セレコキシブ群で17.6ヵ月、プラセボ群で18.1ヵ月であった。 6つの認知領域のいずれのテストスコアにおいても、群間の差は認められなかった。
・セレコキシブ群に割り付けられた参加者は、プラセボ群に割り付けられた参加者よりも多くの消化管有害事象を経験した（RR =2.66、95％CI 1.05～6.75；確証性が低いエビデンス）。
ロフェコキシブとプラセボを比較した試験1件
・試験1件（参加者1,457例）では、MCI患者におけるCOX-2阻害薬ロフェコキシブ（25mg 1日1回）のAD診断の遅延または予防に対する有効性が評価された。試験参加期間の中央値は、ロフェコキシブ群で115週、プラセボ群で130週であった。ロフェコキシブ群ではプラセボ群よりもADの発生率が高かった（RR =1.32、95％CI 1.01～1.72；確実性が中等度のエビデンス）。心血管系有害事象（RR =1.07、95％CI 0.68～1.66；確実性が中等度のエビデンス）や死亡率（RR =1.62、95％CI 0.85～3.05；確実性が中等度のエビデンス）については、群間の差は認められなかった。
・ロフェコキシブに割り付けられた参加者では、上部消化管有害事象が多かった（RR =3.53、95％CI 1.17～10.68；確実性が中等度の証拠）。報告された年間平均差スコアは、日常生活動作において群間差の証拠は示されなかった（1年目：データなし、2年目：0.0、95％CI -0.1～0.2、3年目：0.1、95％CI -0.1～0.3、4年目：0.1、95％CI -0.1～0.4、確証性が中等度の証拠）。
著者らの結論
認知症予防のために低用量アスピリンや他のどのクラスのNSAIDs（セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナプロキセン）を使用することを支持するエビデンスはないが、害があるというエビデンスはあった。
利用可能なエビデンスには限界があったが、認知症予防のための低用量アスピリンのさらなる試験の必要性はなさそうである。
今後、認知症予防のためのNSAIDsの研究を計画する場合には、既存の研究から生じる安全性の懸念に留意する必要があるだろう。
コメント
低用量アスピリンによる認知症予防効果（先送り効果）の可能性については、以前から報告されています。しかし、決定的なエビデンスは得られていないと考えます。
さて、今回の研究結果では、低用量アスピリンだけでなく、他のNSAIDsによっても認知症に対する予防効果は認められませんでした。また害については明らかなエビデンスが認められているため、使用する意義はなく、特にロフェコキシブについては、効果推定値をみると、認知症の発症リスクが増加傾向です。もちろん因果の逆転の可能性もあります。
過去の研究で報告された低用量アスピリンの効果についても、RCTでは認められていないため、観察研究の結果は因果の逆転である可能性が高いと考えます。しかしRCTは追跡期間が数年と、認知症の発症を確認するためには短すぎるため、結論は出せません。
なんともモヤモヤするところですね。
コメント