Monoclonal Antibodies for Prevention and Treatment of COVID-19
Mary Marovich et al.
JAMA. 2020 Jun 15. doi: 10.1001/jama.2020.10245. Online ahead of print.
PMID: 32539093
背景
コロナウイルス感染症2019（COVID-19）の大流行は世界的な危機をもたらし、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染症の予防と治療法の模索が急務となっている。ワクチン、新しい抗ウイルス剤、回復期血漿輸液の開発に注目が集まっている。
中和抗体はほとんどのウイルス性疾患の防御免疫の重要な構成要素であるにもかかわらず、モノクローナル抗体はあまり注目されていない。SARS-CoV-2に対する中和性モノクローナル抗体は、治療と予防の両方に応用できる可能性があり、ワクチンの設計と開発の指針となる可能性があります1。
SARS-CoV-2がCOVID-19の原因菌であることが判明して以来、多くの研究グループがモノクローナル抗体を分離してきた（多くの場合、SARS-CoV-2から最近回復した患者のB細胞から、また2003年に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）に感染した患者のB細胞から分離されている）。また、ヒト化マウスを免疫化することにより、有効なモノクローナル抗体を作製することも可能である。現代の方法では、病原体特異的Ｂ細胞を迅速に同定し、モノクローナル抗体を産生するために発現させることができる免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子を回収することが可能であり、通常はＩｇＧの形である。
SARS-CoV-2中和モノクローナル抗体の主な標的は、宿主細胞へのウイルスの侵入を媒介する表面スパイク糖タンパク質である。基本的に、関心のあるすべてのモノクローナル抗体は、このタンパク質を標的とする。ウイルス感染は、ウイルススパイクと多数の細胞型に見られるアンジオテンシン変換酵素2（ACE 2）受容体との間の相互作用によって媒介されるが、中和性モノクローナル抗体はこのイベントを阻害する。現在、SARS-CoV-2 のスパイク蛋白質に存在するエピトープについての知識は増えてきているが、他のヒトコロナウイルスについての先行研究により、スパイク蛋白質の原子レベルの構造の理解が急速に進んでいる。しかし、SARS-CoVおよび中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）に関する現在の知見に基づいて、中和抗体はスパイクタンパク質の他の領域も標的にできる可能性があると考えられている。
モノクローナル抗体の臨床応用
SARS-CoV-2モノクローナル抗体は、感染症の予防および治療の両方に使用できる可能性がある。SARS-CoVおよびMERS-CoVモノクローナル抗体の両方について、動物モデルにおいて利益が実証されている。SARS-CoV-2感染から回復したほとんどの人は、SARS-CoV-2に対する細胞性および体液性免疫応答を生じる。進行したCOVID-19患者に対する有効な治療法がないことを考えると、いくつかのグループは、回復期血漿を採取し、SARS-CoV-2中和力価を測定してきた。これまでで最大規模の研究であるJoynerらは、重症または生命を脅かすSARS-CoV-2感染症患者5,000人に1～2ユニットの回復期血漿を投与した。この研究では、重篤な有害事象の発生率は1％未満であり、7日間の死亡率は14.9％であったことが報告されており、これは重篤な感染症の自然経過と一致している。
Liuらは、挿管を必要としない入院患者に中和力価希釈度が1:320以上の回復期血漿を提供した場合の有益性を報告している。回復期血漿の潜在的な臨床的有用性のさらなる評価が期待されている。回復期血漿の限界としては、採取の難しさ、結合抗体と中和抗体の力価のバラツキ、感染剤の混入の可能性、輸血反応のリスク、投与に伴う循環負荷などが挙げられる。しかし、回復期血漿研究の成功は、モノクローナル抗体の開発と展開を促すものとなっています。
モノクローナル抗体による治療
米国食品医薬品局（FDA）によって75種類以上のモノクローナル抗体の使用が認可されているにもかかわらず、感染症の治療や予防に使用されているのは、呼吸器合胞体ウイルス、炭疽菌、クロストリディオイデス・ディフィシルの3種類のみである。2種類の異なるモノクローナル抗体製剤は、エボラウイルス疾患による死亡率の減少に有効であることが示されている。これらのうちの1つは3つのモノクローナル抗体の組み合わせであり、もう1つは単一のモノクローナル抗体だった。侵攻性致死性ウイルスの治療に成功したことは、COVID-19の治療に対するモノクローナル抗体の可能性を裏付けている。
いくつかのSARS-CoV-2モノクローナル抗体は、2020年の夏の間に臨床試験に入る準備ができている。治療試験では、病気の程度の異なるSARS-CoV-2感染症の患者を対象に、病気の進行をブロックする治療が行われる予定である。ほとんどのモノクローナル抗体の半減期が長い（IgG1では約3週間）ことを考えると、1回の点滴で十分である。SARS-CoV-2感染症の患者のほとんど（高齢や合併症がない場合）は、治療を行わなくても回復しますが、その割合は様々である。COVID-19の治療のためのモノクローナル抗体の潜在的な限界は、病気の影響を受ける組織、特にSARS-CoV-2感染の重要な標的として機能する肺における受動的に注入されたIgGのバイオアベイラビリティーが不明であることである。もう一つの考慮点は、ウイルスの多様性の影響であり、モノクローナル抗体治療の選択的圧力下での耐性ウイルス変異の出現を監視することが重要である。そのため、ウイルススパイクの保存領域を標的としたモノクローナル抗体が選択されており、スパイクタンパク質上の異なる部位を標的とした2種類のモノクローナル抗体を組み合わせた製品もある。
防止策
効果的なワクチンは、COVID-19パンデミックに対する必要な解決策である。ワクチン開発プロセスは一般的に数年から数十年かかるが、いくつかのCOVID-19ワクチン候補を同時に評価するための積極的な取り組みは、開発プロセスを12ヶ月から18ヶ月に短縮することが計画されている。モノクローナル抗体はCOVID-19を予防するための代替手段となり得る。曝露前または曝露後の予防としてモノクローナル抗体を受動的に注入することで、数週間から数ヶ月間持続する感染症からの即時の保護を提供することができる。モノクローナル抗体の半減期を延長するために抗体のFc領域を改変する新しい技術は、必要とされるモノクローナル抗体濃度に応じて、数ヶ月間の保護レベルを提供する可能性がある。
ワクチンが利用可能であっても、効果的な免疫応答を生成するために必要な数週間の時間は、医療施設、家庭、およびアウトブレイクが一般的で壊滅的であった施設を含む様々な状況での受動的免疫の利点を強調する。介護施設や食肉加工工場では、SARS-CoV-2 の大規模な発生が経験されている。アウトブレイク時に介護施設の居住者に投与されるモノクローナル抗体は、初期感染が検出されない場合の病気の進行を抑制するのに役立つかもしれない。さらに、高齢者や併存疾患のある人は、ワクチン接種後に強固な防御反応が得られない可能性があるため、モノクローナル抗体による防御が必要になるかもしれない。
課題
モノクローナル抗体の有用性を臨床試験で実証するには、大きな課題がある。初期の感染症患者のほとんどが回復するため、プラセボと比較して有用性を示すために必要な臨床エンドポイントを容易に達成することはできない。同様に、ウイルスの複製よりも炎症や凝固障害の方が重要となるような重症化した患者では、効果を実証することが難しいかもしれない。モノクローナル抗体による予防試験では、症候性感染症の予防を実証するのに十分なリスク（すなわち、十分に高い感染率）を有する患者を見つけることが困難である。COVID-19パンデミックが米国および世界各地で展開する中で、臨床研究インフラには、感染リスクの高い集団または施設にモノクローナル抗体を短期間で提供する柔軟性が求められるだろう。もう一つの潜在的な課題は、十分な量のモノクローナル抗体を生産する能力である。これは必要とされる用量に影響され、予防や治療のためには異なるかもしれないが、現在の商業的な製造能力では、年間数百万用量を製造することができる可能性がある。
また、COVID-19の免疫増強については、ワクチンに関連した疾患増強がSARS-CoVや他の動物性コロナウイルスの動物モデルで観察されていることから、いくつかの懸念がある。考えられる疾患増強のカテゴリーには、抗体を介した標的細胞（Fc含有単球またはマクロファージ）におけるウイルスの侵入および複製の増強と、ウイルス-抗体免疫複合体および関連するサイトカインの放出が含まれる。前者については、抗体介在性亢進は、亜中和濃度の抗体または非中和抗体の存在下でのFcγ受容体介在性亢進疾患として古典的に定義されている。
結論
中和抗体は、多くのウイルス感染症からの保護や回復に重要な役割を果たしている。いくつかのモノクローナル抗体製品が今後数ヶ月間に臨床試験に入り、SARS-CoV-2感染を制限または修飾する能力が評価される予定である。さらに、COVID-19の進行を確実に予防する薬剤があれば、SARS-CoV-2感染に関連する懸念や不確実性が大幅に減少し、医師は患者のために持たなければならない治療ツールを手に入れることができるだろう。モノクローナル抗体の治療効果または予防効果を確立することは、COVID-19パンデミックの制御において大きな前進となるであろう。
コメント
注意点としては、有効性が示されている報告はプレプリントのみであり、つまり科学的な検証がきちんとなされているか、研究結果に対する考察が論理的に構築されているのか不明ということです。
また、プラセボあるいは実薬対照、対照介入が設定されていないため、中和性モノクローナル抗体の効果が本当にあるのかは、現時点では不明です。
今後の研究結果を待ちたいと思います。
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