Comparison of Lemborexant With Placebo and Zolpidem Tartrate Extended Release for the Treatment of Older Adults With Insomnia Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial
Russell Rosenberg et al.
JAMA Netw Open. 2019 Dec 2;2(12):e1918254. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.18254.
PMID: 31880796
PMCID: PMC6991236
DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2019.18254
Trial registrations: ClinicalTrials.gov identifier: NCT02783729; EudraCT identifier: 2015-001463-39.
試験の重要性
不眠症は高齢者に広く見られ、健康リスクと関連しているが、既存の治療法の有効性と安全性に問題があるため、この患者集団には大きなアンメット・ニーズがある。
目的
不眠症障害の参加者を対象に、オレキシン受容体拮抗薬であるレンボレキサントとプラセボおよびゾルピデム酒石酸塩徐放製剤による治療を比較すること。
試験デザイン、設定、参加者
Study of the Efficacy and Safety of Lemborexant in the 55 years and Older With Insomnia Disorder（SUNRISE 1）臨床試験は、2016年5月31日から2018年1月30日まで、北米と欧州の67施設で実施された国際共同ランダム化二重盲検並行群プラセボ対照活性比較試験であった。
データ解析は2018年1月31日から2018年9月10日まで行われた。
試験参加者は、報告された睡眠維持困難を特徴とし、睡眠歴、睡眠日誌、ポリソムノグラフィーで確認された不眠症の55歳以上であった。
参加者は、睡眠導入障害を有する可能性もあった。
介入
参加者はプラセボ、ゾルピデム酒石酸塩徐放製剤（6.25mg、本邦未承認）、またはレンボレキサント（5mgまたは10mg）を1ヵ月間就寝時に投与された。
主要アウトカムおよび測定方法
ペアのポリソムノグラムをベースライン時、最初の2晩、治療の最後の2晩に収集した。主要エンドポイントは、レンボレキサント療法とプラセボを比較した場合の持続睡眠までの潜時のベースラインからの変化であった。
主要な副次的エンドポイントは、プラセボと比較した場合の睡眠効率および睡眠後の起床時のベースラインからの変化、およびゾルピデム療法と比較した場合の後半の睡眠後の起床時の変化であった。
結果
・ランダム化された参加者1,006例（プラセボ n=208例、ゾルピデム n=263例、レンボレキサント5mg n=266例、レンボレキサント10mg n=269例）のうち、女性869例（86.4％）、年齢中央値は63歳（範囲 55～88歳）であった。
・両用量のレンボレキサント療法は、プラセボと比較して、治療1ヵ月後（第29夜と第30夜）にポリソムノグラフィーを用いて測定された持続睡眠潜時（対数変換）によって評価される客観的な睡眠の発現に関するベースラインからの変化が統計的に有意に大きかった。
★主要エンドポイント：最小二乗幾何学的（対数変換後の）平均治療比 vs. プラセボ
- レンボレキサント5mg ：0.77、95％CI 0.67〜0.89、P < 0.001
- レンボレキサント10mg：0.72、95％CI 0.63〜0.83、P < 0.001
—
・29および30日目の夜において、ポリソムノグラフィーを用いて測定したところ、睡眠効率および覚醒後の睡眠効率のベースラインからの平均変化が認められた。
★睡眠効率のベースラインからの平均変化（LSM治療差 vs.プラセボ）
- レンボレキサント5mg ：7.1％、95％CI 5.6％〜8.5％、P < 0.001
- レンボレキサント10mg：8.0％、95％CI 6.6％〜9.5％、P < 0.001
—
・覚醒後睡眠は、プラセボと比較して、両用量のレンボレキサント療法で有意に大きかった。また、29および30日目の夜間後半における覚醒後睡眠の発症もプラセボと比較して有意に大きかった。
★覚醒後睡眠（最小二乗平均治療比 vs. プラセボ）
- レンボレキサント5mg ：-24.0分、95％CI -30.0～ -18.0分、P < 0.001
- レンボレキサント10mg：-25.4分、95％CI -31.4～ -19.3分、P < 0.001
—
★覚醒後睡眠（最小二乗平均治療差 vs. ゾルピデム）
- レンボレキサント5mg ：-6.7分、95％CI -11.2～ -2.2分、P = 0.004
- レンボレキサント10 mg：-8.0分、95% CI -12.5～ -3.5分、P < 0.001
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・参加者6例（ゾルピデム群4例、レンボレキサント5mg群2例）が重篤な有害事象を報告したが、いずれも治療に関連したものではなかった。
・その他の有害事象はほとんどが軽度または中等度の重症度であった。
結論および関連性
このランダム化臨床試験では、ポリソムノグラフィーを用いて客観的に測定したプラセボおよびゾルピデムと比較して、レムボレキサント療法は睡眠の開始と後半の睡眠維持の両方を有意に改善した。レンボレキサント療法の忍容性は良好であった。
概要図
PICOTS
P：自発報告による睡眠維持困難を特徴とし、睡眠歴、睡眠日誌、ポリソムノグラフィーで確認された不眠症の55歳以上の患者（睡眠導入障害を有していた可能性もあった）
I ：レムボレキサント5mg（n=266）
レムボレキサント10mg（n=269）
C：プラセボ（n=208）
Zolpidem徐放製剤（n=263）
O：主要評価項目— ポリソムノグラフィー（polysomnography, PSG）*を用いて治療1ヶ月間の最後の2夜（第29夜と第30夜）後の持続睡眠潜時（LPS：消灯から連続した30秒の非覚醒状態が20回続く最初のエポックまでの分数として定義）で評価される客観的な睡眠導入（レンボレキサント5mg、10mgがプラセボよりも優れていることを実証することが目的）
*ポリソムノグラフィー（polysomnography, PSG）パラメータは、各PSGについて別々に得られ、連続したPSGのペア（すなわち第1夜と第2夜の平均、および第29夜と第30夜の平均）にわたって平均化された。集中型PSG採点者は、標準的な基準に従って30秒エポック（epoch、一定間隔・一区間）でPSG記録を採点した。
主要な副次的評価項目 — 睡眠効率（消灯から点灯までの総睡眠時間/間隔として計算した、ベッドにいる時間あたりの睡眠時間の割合［8時間で標準化］）、LPSから点灯までの覚醒時間（WASO）、および夜間の後半のWASO（WASO2H：消灯後240分から点灯までの覚醒時間の分）の睡眠維持アウトカム
追加の副次的評価項目 — 睡眠日誌によって決定された睡眠の開始と維持に関する患者の主観的な報告尺度が含まれていた。睡眠導入の患者報告尺度は、主観的睡眠導入潜時（sSOL）であり、参加者が睡眠を試みてから睡眠導入までの分数として報告された。患者が報告した睡眠維持の尺度には、主観的睡眠効率（総睡眠時間/ベッドに入っている時間の割合から算出）およびsWASO（最初の睡眠導入後、参加者がその日のためにベッドから出るまでの起床推定分数の合計として定義）が含まれていた。各睡眠日誌パラメータは、治療の最初の7日（第1週目）と最後の7日（第4週目）の夜の平均として計算された。
治療期間終了時（31日目）に、ISI総得点およびISI日常機能（項目4-7）のベースラインからの変化を分析した。
※規制当局からのフィードバックを反映させるため、プライマリー、キーセカンダリー、追加セカンダリー、探索目的、関連エンドポイントの順序を更新した（プロトコル修正3：2017年6月16日、プロトコル修正4：2018年2月5日）。
T：効果・予後、二重盲検、ランダム比較試験
S：試験は2016年5月31日から2018年1月30日までに北米・欧州の67施設で実施され、データ解析は2018年1月31日から2018年9月10日までに実施。
選択基準
組入基準
- インフォームドコンセント時の年齢が65歳以上の男性または55歳以上の女性
- 不眠症障害の診断・統計マニュアル第5版基準を満たしていること。 a)十分な睡眠機会があるにもかかわらず、希望するよりも早朝に睡眠をとることが困難である、及び／又は希望するよりも早朝に目が覚めることが困難であるという形で、夜間の睡眠に対する不満を訴えている（苦情が入眠困難に限定されている場合は参加資格がないことに注意） b)苦情の頻度≧週 3 回 c)苦情の期間≧3 ヶ月 d)日中の障害の苦情と関連している
- 過去 4 週間に少なくとも週 3 回、60 分以上の主観的な睡眠後覚醒（sWASO）の既往歴がある
- ベッドでの規則的な睡眠時間（睡眠中または睡眠を試みた時間）が 7 時間から 9 時間の間であると報告する
- 習慣的な就寝時間（参加者が眠ろうとした時間として定義される）の報告 21:00～24:00、および 05:00～09:00 の間の習慣的な起床時間
- 不眠症重症度指数（ISI）スコアが 13 以上
- 2 回目のスクリーニング訪問前の睡眠日記の回答から決定された現在の不眠症の症状の確認
- 睡眠日誌の回答から判断される規則的な就寝時間と起床時間の確認
- 睡眠日誌の回答から判断される十分なベッド滞在時間の確認
- 以下のような客観的（ポリソムノグラフィー[PSG]）な不眠の証拠： a)連続した2回のPSGにおける睡眠後覚醒（WASO）平均60分以上、いずれの夜も45分未満
- 不眠症の治療プログラムを開始しない意思と能力
- 参加者の研究参加中に不眠症治療のための行動療法やその他の治療プログラムを開始しないことを希望する。
除外基準
- 閉塞性睡眠時無呼吸症候群（継続的陽圧治療の有無に関わらず）、周期性四肢運動障害、レストレスレッグス症候群、 概日リズム睡眠障害、ナルコレプシーを含む睡眠関連呼吸障害の現在の診断、または不眠症以外の特定の 睡眠障害の症状を有する者を除外するためのスクリーニング機器の除外スコアは以下の通りである： a.STOPBangスコア≧5 b.International Restless Legs Scaleスコア≧16 c.Epworth Sleepiness Scaleスコア＞15（スコア11～15は日中の過度の眠気を記録する必要がある）
- ナルコレプシーに関連する可能性のある症状を報告した場合で、治験責任医師の臨床的見解によ り、ナルコレプシーの存在を診断するための紹介が必要であると判断された場合 2.ナルコレプシーに関連する可能性のある症状を報告した場合
- Munich Parasomnia Scale (MUPS)において、睡眠食の履歴に対応する項目、または睡眠に関連した暴力行為の履歴、睡眠運転の履歴、または研究者の意見で参加者を研究に不適当にする別のパラソムニアの症状を報告する項目を支持した
- Beck Depression Inventory – II (BDI-II) 4.2回目のスクリーニング訪問時にPSGで測定した無呼吸-低呼吸指数>15または覚醒指数を伴う周期的四肢運動>15
- スクリーニング時のBeck Depression Inventory – II（BDI-II）スコア>19
- スクリーニング時のBeck Anxiety Index（BAI）スコア>15
- 日中の昼寝が週に3回以上習慣的に行われている
- 出産可能性のある女性である。注：閉経後（少なくとも12ヶ月間連続して無月経があり、他の既知または疑われる原因がない閉経後と定義される）、または手術による不妊手術を受けている場合（すなわち、両側結膜結紮術、子宮全摘術、または両側卵巣摘出術、いずれも投与の少なくとも1ヶ月前に手術を受けている場合）を除き、すべての女性は妊娠可能性があるとみなされる
- 治験責任医師の見解では参加者の不眠を助長するとされる過度のカフェイン使用、または18時以降にカフェインを含む飲料を習慣的に摂取しており、試験参加期間中は18時以降のカフェイン摂取を控えることを望まない場合
- 過去約 2 年以内に薬物またはアルコール依存症または乱用の既往歴がある
- 習慣的に週 14 杯以上のアルコール含有飲料（女性）または週 21 杯以上のアルコール含有飲料（男性）を摂取していると報告している、または研究への参加期間中、アルコール摂取量を 1 日 2 杯以下に制限するか、就寝前 3 時間以内にアルコールを摂取しないようにする意思がない
- ヒト免疫不全ウイルス陽性であることが知られている
- スクリーニング時の血清検査で陽性であることが示された活動性ウイルス性肝炎（BまたはC）
- スクリーニング時の反復心電図（ECG）で示された延長したQT/QTcF間隔（QTcF>450ミリ秒[ms]）（初回ECGがQTcF間隔>450ミリ秒を示した場合にのみ繰り返す）
- 臨床的に重要な疾患の現在の証拠（例：心疾患、慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器疾患、急性および/または重度の呼吸抑制、消化器疾患、重度の腎障害を含む腎疾患、筋萎縮を含む神経学的疾患 心臓；慢性閉塞性肺疾患、急性および/または重度の呼吸抑制を含む呼吸器；消化器；重度の肝障害；重度の腎障害を含む腎；重症筋無力症を含む神経学的疾患；精神医学的疾患；または過去5年以内に十分に治療された基底細胞癌以外の悪性腫瘍）または慢性疼痛で、治験責任医師の見解では、参加者の安全性に影響を与えるか、または認知能力評価バッテリー（PAB）のタスクを実行する能力を含む研究評価を妨害する可能性があるもの。参加者の職業や活動により、安全上の理由から鎮静剤が禁忌となる参加者も除外される
- 夜間に頻繁にトイレに行くためにベッドから起き上がる必要がある夜間頻尿の併存
- 治験責任医師の見解では、参加者の安全性に影響を与えたり、PABの実施能力を含めた試験評価に支障をきたす可能性のある医学的または精神医学的状態の既往歴がある場合
- プレランダム化フェーズのコロンビア自殺重症度評価尺度（eC-SSRS）投与時または投与前6ヶ月以内に、計画の有無に関わらず、意図的な自殺念慮があった場合（eC-SSRSの自殺念慮のセクションの質問4または5に「はい」と回答した場合）
- 過去 10 年間に自殺行動を起こしたことがある（eC-SSRS の自殺行動のセクションによる）
- 試験期間中に手術の予定がある
- 試験薬の初回投与までの 1 週間または半減期 5 日間のいずれか長い方の期間内に、認知行動療法またはマリファナを含む不眠症の治療法を使用した
- 不眠症の治療法（認知行動療法または大麻を含む）を、試験薬の初回投与までの1週間または半減期5日以内のいずれか長い方の期間内に使用した（ランイン期間）
- スボルエキサント（ベルソムラ）による治療に失敗した場合（有効性及び／又は安全性）
- スクリーニング前 2 週間、スクリーニングとベースラインの間に 3 つ以上の時間帯を横断した場合、又は試験期間中に 3 つ以上の時間帯を横断する予定がある場合
- スクリーニング時、ランイン時、またはベースライン時に薬物検査が陽性であった場合、または研究期間中にレクリエーション薬物の使用を控える意思がない場合
- レンボレキサント、ゾルピデム、またはそれらの賦形剤に対して過敏症である場合
- 現在、別の臨床試験に登録されている場合、またはインフォームド・コンセントに先立つ30日以内、または半減期の5倍の期間内のいずれか長い方の期間内に治験薬または治験用機器を使用した場合
- 以前にレンボレキサントの臨床試験に参加したことがある場合
批判的吟味
・ランダム割付されているか？
⭕️ ランダム化比較試験
・ベースラインは同等か？
⭕️ ほぼ同等
・ITT解析か？
🔺 有効性解析はFull Analysis Set（FAS）、安全性解析は一度でも試験薬を
投与された集団
・脱落はどのくらいか？
Zolpidem徐放製剤群で脱落が多いが、結果に影響を及ぼすほどの脱落ではないと
判断した。
- プラセボ群 ：10例
- Zolpidem徐放製剤群 ：17例
- レンボレキサント5mg群 ：8例
- レンボレキサント10mg群：9例
・マスキング（ブラインド）されているか？
⭕️ Run-in期間中は患者のみの単盲検、ランダム化後は患者、治験責任医師、
治験実施施設のスタッフ、スポンサー（Eisai）スタッフが盲検化された。
・コンシールメント（割付の隠蔽化）されているか？
⭕️ プレランダム化期間中、治験責任医師、治験実施施設のスタッフ、治験依頼者の
スタッフなど、本試験の実施・解釈に関わる全てのスタッフに対し、治療コードを
盲検化した。
ランダム化データは厳秘に保管され、スポンサーまたはCROの適切なグループに
よって安全に保管され、標準的な操作手順に従って、盲検化が解除されるまで
の間、権限を与えられた者（エーザイ・グローバル・セーフティなど）のみが
アクセス可能だった。
・サンプルサイズは充分か？
⭕️ サンプルサイズは計算されており、結果は有意であった（Power=80%、α=5%）。
サンプルサイズは、5％有意水準の2側2サンプルテストを用いて、1ヶ月目のLPSと
プラセボを比較した際のベースラインからの変化量の平均値を用いて推定した。
第2相概念実証/用量確認試験の14日目と15日目の夜に基づいて、対数変換された
LPSのベースラインからの変化のSDは0.9であると仮定しました。
14 日目および 15 日目の夜の対数変換 LPS の最小二乗平均（LSM）治療差は、
プラセボと比較して、レンボレキサント5mgおよびレンボレキサント10mgの
治療法では、それぞれ 0.75 および-1.15 であった。
したがって、計画された950名（レンボレキサント5mg、レンボレキサント10mg、
ゾルピデム各250名、プラセボ200名）のサンプルサイズは、レンボレキサント
療法とプラセボの間に統計的に有意な差を検出するために、少なくとも95％の
検出力を有していた。
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