Randomized Clinical Trials and COVID-19: Managing Expectations.
Bauchner H et al.
JAMA. 2020 May 4. doi: 10.1001/jama.2020.8115. [Epub ahead of print]
PMID: 32364561
背景
この壊滅的なコロナウイルス病2019（COVID-19）のパンデミックで何百万人もの症例と数十万人もの死亡者が出ているにもかかわらず、死亡率の減少に有効であることが証明された特定の治療法に関する査読付き研究は発表されておらず、ワクチンは数ヶ月から数年先になっている。
現在までに、ClinicalTrials.govに登録されているCOVID-19の様々な側面を扱った研究は1,000件を超え、その中には600件以上の介入試験やランダム化臨床試験（RCT）が含まれている（2020年4月30日時点）。
実際、いくつかの研究の予備的な結果は、すでにソーシャルメディアや大衆紙上で報告されている。臨床家、一般市民、政治家は、待望されていた切実に必要とされているこれらの臨床試験の結果をどのように理解するのだろうか？
COVID-19患者を対象とした臨床試験の問題点とは？
問題点 – 1
第一に、これらの臨床試験のいくつかにおける介入は、様々な方法で評価されている。例えば、対照群を持たない試験もあれば、同じ薬の異なる用量を比較する試験のように、真の「対照」を持たない試験もある。このため、導き出せる推論が制限され、特定の治療法の真の有益性を定義するためにさらなる研究が必要となる可能性が高い。さらに、いくつかの試験では、治験薬は疾患過程の様々な時点で他の複数の治療法と組み合わせて投与されている。厳密な設計を行い、治験薬投与のための試験プロトコルに注意を払わなければ、介入の真の効果を解明することは困難である。
問題点 – 2
第二に、現在進行中の試験の多くは、疾患プロセスの理解が深まってきている新たな情報に先立って設計されたものである。COVID-19を有する重篤な患者の中には、重篤な低酸素症、広範な炎症性活性化、または凝固障害の証拠を含む、実質的に異なる症状を示すものがあることが明らかになっている。したがって、疾患発現の時期または疾患群に基づいた治療効果には有意な不均一性があるかもしれない。抗ウイルス剤や炎症性マーカー（すなわち、特定のサイトカイン）を標的とするような他の薬剤は、圧倒的な炎症を伴わない重症患者には有用であるが、炎症性カスケードが著しく活性化している患者には有効ではない可能性がある。現在進行中の多くの試験の規模が限られていることを考えると、有意義な二次解析やサブグループ解析を実施するために適切なパワーが与えられている試験はほとんどないだろう。ほとんどの追加解析は探索的なものと考えるべきであろう。
問題点 – 3
第三に、これらの試験の多くのアウトカムには、症状の消失までの時間、臨床検査値やX線写真の異常の改善、機械的換気の使用の減少が含まれている。死亡率の差を検出するのに十分なデータが得られた研究はほとんどないだろう。これらは重要な臨床転帰であり、機械的換気の使用は死亡率と関連しているが、現在進行中の試験の転帰を客観的に評価し、正確に記述し、その結果が全生存期間を改善するという点でどのような意味を持つのかを示すことが重要である。また、非盲検の治療配分と非盲検のアウトカム評価を行っている試験では、症状の消失などの所見の解釈が問題となることがある。
問題点 -4
第四に、非常に成功した試験であっても、死亡率の転帰を減少させるのは5～10％の絶対差のみである可能性が高く、したがって、治療に必要な数は最低でも10～20人である。絶対差が小さければ小さいほど、治療に必要な数は多くなる。これは臨床医と患者が理解するには難しい問題である。このような治療に必要な数を考えると、ほとんどの患者は治療が成功しても利益を得ることができない。さらに、いくつかの介入によって挿管期間または入院期間の長さが短縮されたという研究の報告があったとしても、これらの知見は、この疾患の患者がこれらの研究で使用されている薬剤によって「治った」ことを示すものではない。
問題点 – 5
第五に、これらの試験のほとんどは治療を目的としたものであり、たとえ臨床的に重要な結果を示す試験があったとしても、ほとんどの試験はCOVID-19の予防には取り組んでいない。これらの試験の結果（そのほとんどは、病勢が確立している入院患者を対象に実施されている）は、今後数ヶ月間の病勢発生率の変化や、将来の病勢の急増を防ぐためには、必ずしも直接適用できないかもしれない。特定の薬剤の使用がCOVID-19の疾患転帰と関連しているかどうかを決定するために、既存のデータベースを用いた数多くの観察研究が実施されている。しかし、これらの研究は観察研究であり、それに伴うすべての限界がある。したがって、COVID-19を効果的に予防する方法を決定するためには、ワクチンおよび可能性のある他の治療法の厳密な臨床試験の結果が不可欠であろう。
問題点 – 6
第六に、類似の臨床試験から得られた個々の患者のデータを互いに共有することは有用である。これにより、組み合わせたデータの解析が事前に計画されておらず、探索的なものと考えられていたとしても、追加の解析が可能になるであろう。目標は、可能性のある治療法について知られていることを拡大し、将来の試験を改善できるようにすることであり、おそらく大規模な適応プラットフォーム試験のようなアプローチを用いることができる。
結論
世界中の臨床試験コミュニティは、多数の資金提供者と協力して、COVID-19パンデミックの間に重要なRCTを急速に実施してきた。これは驚くべき成果である。しかし、これらの研究の結果を明確に提示し、解釈し、臨床医、一般市民、政策立案者に所見を適切に伝えることが非常に重要である。現在はパンデミックの再発防止に焦点が当てられているため、研究者、学術誌、メディアが責任を持って研究結果を正確に報道し、それが個人や集団の健康にとってどのような意味を持つのかを正確に伝えることが重要になるでしょう。
コメント
2019年12月に発生したSARS-CoV-2によるCOVID-19感染症は急速に広がり、パンデミックを引き起こしました。現在も世界的な終息には程遠く、ワクチンや治療薬開発が急務となっています。
しかし、ワクチンや治療薬の完成を急ぐばかりに、実施された臨床試験の質は低く、したがって、試験結果を過大評価あるいは過小評価する可能性が高いです。
今後の対策として必要なのは、著者が述べているように、患者の個別データを共有することです。さらにデータの登録項目に、発熱のオンセットや各症状を細分化し、詳細に記録することが重要であると考えます。知識や情報を共有できなければ、この危機的状況を打破するのは難しいでしょう。
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