【批判的吟味】慢性腎障害を伴う2型糖尿病患者におけるカナグル®️の効果はどのくらいですか?(DB-RCT; CREDENCE trial; NEJM 2019)

Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy.

N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306.

doi: 10.1056/NEJMoa1811744. Epub 2019 Apr 14.

Funded by Janssen Research and Development

CREDENCE ClinicalTrials.gov number, NCT02065791.

PMID: 30990260

抄録の和訳

腎障害を有する2型糖尿病患者におけるカナグル®️の効果はどのくらいですか?(DB-RCT, CREDENCE; NEJM 2019) https://pharmacyebmrozero.com/2019/04/23/%e8%85%8e%e9%9a%9c%e5%ae%b3%e3%82%92%e6%9c%89%e3%81%99%e3%82%8b%ef%bc%92%e5%9e%8b%e7%b3%96%e5%b0%bf%e7%97%85%e6%82%a3%e8%80%85%e3%81%ab%e3%81%8a%e3%81%91%e3%82%8b%e3%82%ab%e3%83%8a%e3%82%b0%e3%83%ab/

PICOTS

P:アルブミン尿を伴う慢性腎障害を有する2型糖尿病患者

(詳細:)

I :カナグリフロジン 100mg/d

C:プラセボ

O:複合アウトカム

Primary: 末期腎疾患(少なくとも30日間の透析、腎移植、または少なくとも30日間維持されたeGFR<15 mL/min/1.73 m2)、腎疾患または心血管疾患による死亡

Secondary: 心血管死+心不全のための入院の複合、心血管死+心筋梗塞+脳卒中の複合(3-point MACE)、心不全による入院、末期腎疾患+血清クレアチニンレベルの2倍化+腎関連による死亡の複合、心血管死亡、全原因死亡、心血管死亡+心筋梗塞+脳卒中+心不全あるいは不安定狭心症の複合

Safety:有害事象+各パラメータ

T:ランダム化比較試験、プラセボ対照、多施設

S:34ヵ国、690施設、追跡期間2.62年

組入基準

・2型糖尿病の臨床診断を受けた30歳以上の男女

・糖化ヘモグロビン(HbA1c)6.5%〜12.0%(ドイツでは6.5%〜10.5%)

・推定糸球体濾過率(eGFR)30〜89 mL/min/1.73 m2(慢性腎臓病疫学共同研究[CKD-EPI]式を使用して決定)

・尿中アルブミン:クレアチニン比(UACR)301 mg/g〜5,000 mg/g(34.0 mg/mmol〜565.6 mg/mmol)

・すべての被験者は、無作為化の少なくとも4週間前に、ACEiまたはARBの安定した最大耐容1日用量を服用

注)アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEi)またはアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)の最大許容1日用量は、糖尿病性腎症(T2DM患者の糖尿病性腎症の承認された適応症を有する薬剤)の最大承認ラベル用量として定義。すなわちロサルタンおよびイルベサルタンが対象。または高血圧(糖尿病性腎症の承認された適応症のない薬剤の場合)の最大承認用量、ただし副作用または有害事象が最大承認用量の使用を制限しない限り。ACEiまたはARBの最大ラベル表示日用量を使用していない被験者の場合、調査者は、より高用量を使用しない理由を文書化する必要があった。

・女性の場合は次のとおりである必要がある。閉経後、少なくとも18ヵ月間の無月経を伴う45歳以上、または少なくとも6および18ヵ月未満の無月経を伴う45歳以上および血清卵胞刺激ホルモン(FSH)レベル>40 IU/L、または外科的に無菌(子宮摘出または両側卵巣摘出、卵管閉塞[現地の規制に準拠した卵管結紮術を含む])、またはそうでなければ妊娠できない、または異性愛ホルモン処方経口避妊薬、避妊薬注射、避妊パッチ、子宮内避妊器具、二重障壁法(例えば、コンドーム、横隔膜、または殺精子剤の泡、クリーム、またはゲルを含む頸部キャップ)を含む、非常に効果的な避妊方法の実践、または男性パートナーの滅菌、および臨床研究に参加している被験者の研究への参加期間中の避妊方法の使用に関する現地の規制と一致する、または性的にアクティブ。

注)スクリーニングで異性愛者がアクティブでない被験者は、研究への参加中に異性愛者がアクティブになった場合、非常に効果的な避妊方法を利用することに同意する必要がある。

・妊娠可能性のある女性(すなわち、上記の閉経後の定義を満たさない被験者)は、年齢に関係なく、ベースライン(1日目)および現地の規制で必要とされるスクリーニングで尿妊娠検査が陰性でなければならなかった。

注)現地の規制で必要とされる場合、尿妊娠検査の代わりに血清妊娠検査が許容された。

・本プロトコルで指定されている禁止事項と制限事項を順守し、遵守すること。

・被験者は、研究に必要な目的と手順を理解し、研究に参加する意思があることを示すインフォームドコンセント文書に署名している必要がある。また各被験者は、研究のためにオプションのDNAサンプルを提供することに同意する場合は、個別のインフォームドコンセントフォームに署名する必要がある(現地の規制が許可する場合)。

・オプションのDNA研究サンプルについて同意を拒否しても、被験者が研究への参加から除外されるわけではない。

・被験者は、単一盲検プラセボを80%以上服薬している必要がある(錠剤数による確認)。

除外基準

・糖尿病性ケトアシドーシスまたは1型糖尿病の既往

遺伝性グルコース-ガラクトース吸収不良または原発性腎糖尿の既往

既知の病歴または非糖尿病性腎疾患を示唆する臨床的証拠

免疫抑制療法による治療を必要とする腎疾患または慢性透析、腎移植の病歴

注)後遺症のない小児腎疾患の治療歴のある被験者が参加する場合があります。

–2週までの管理されていない高血圧(収縮期血圧[BP]≥180および/または拡張期血圧≥100mmHg)

注)初回のスクリーニング来院時にBP基準を満たしていない被験者は、血圧低下薬のレジメンを調整し、その後週2までの再評価期間まで再評価することができる(ACEiまたはARBレジメンは、少なくとも41日前の数週間は対象となる

・スクリーニング中の血中カリウム濃度> 5.5 mmol / L

注)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、β遮断薬、またはミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRA、スピロノラクトンまたはエプレレノンなど)の使用と高カリウム血症が関連しており、これらの薬を使用していない被験者これらの薬物の使用は、治療する医師の見解では示されておらず、研究に含まれる場合がある

ランダム化前の12週間以内の心筋梗塞、不安定狭心症、血行再建術(ステントまたはバイパス移植手術など)、脳血管障害、または治験中の血行再建術の予定

ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスIV心疾患(NYHAの基準委員会)の心不全の併発または既往

・緊急診断評価または介入を必要とするランダム化前の12週間以内の心電図(ECG)所見(例、新しい臨床的に重要な不整脈または伝導障害)

既知の重大な肝疾患(例、急性肝炎、慢性活動性肝炎、肝硬変)

アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルが通常の上限(ULN)の2.0倍以上、または総ビリルビンがULNの1.5倍以上。ただし、治験責任医師の意見および治験依頼者の医療担当者の同意がない限り、調査結果はギルバート病と一致。

・スクリーニング前5年以内の悪性腫瘍の履歴(例外:皮膚の扁平上皮および基底細胞がん、上皮内子宮頸がん、または治験責任医師の意見で、スポンサーの医療モニターと一致する悪性腫瘍、再発のリスクが最小限で治癒したと考えられる)

ヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体陽性の歴史

ランダム化前の12週間以内の大手術、または手術から完全に回復していない場合

治験責任医師またはスポンサーの医療モニターの意見では、被験者の最善の利益にならないように参加する、またはプロトコル指定の評価を妨げ、制限し、または混乱させる可能性のある条件

スクリーニングの過去12ヵ月以内の非外傷性切断の履歴、またはスクリーニングの6ヵ月以内の活動性皮膚潰瘍、骨髄炎、壊gang、または下肢の重症虚血(2016年5月5日追加)

ACEiとARBの併用

MRAまたは直接レニン阻害剤(DRI)の使用

注)治験責任医師の裁量で臨床的に適切と判断された場合、被験者はスクリーニング中にMRAまたはDRIによる治療から除外される場合があった。ランダム化の少なくとも8週間前にMRAまたはDRIによる治療を受けていない被験者は、登録の資格があると見なされる場合がある

ナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤の現在の使用(ランダム化の12週間前)

別のカナグリフロジン研究への現在の参加、または以前のカナグリフロジン研究でカナグリフロジンに暴露した場合

カナグリフロジンまたはその賦形剤に対する既知のアレルギー、過敏症、または不耐性

プラセボ剤以外の有効な治験薬(ワクチンを含む)を受け取ったか、1日目/ベースラインの12週間以内に治験医療機器を使用した

妊娠中または授乳中、または試験中に妊娠中または授乳中になる予定

調査員または調査センターの従業員、その調査員または調査センターの指揮下で提案された調査またはその他の調査に直接関与している従業員、および従業員または調査員の家族

注)治験責任医師は、すべての試験登録基準が満たされていることを確認し、対象者が最初のスクリーニング来院時から臨床状態に間隔の変化がないことを確認する必要があった。ランダム化前に、スクリーニング後に臨床状態が変化して除外基準を満たすようになった被験者は、参加から除外する必要がある。

批判的吟味

・ランダム割付:⭕️

・ベースラインは同等?:⭕️

・ITT解析:⭕️

・試験からの脱落:カナグリフロジン群25例(1.1%)、プラセボ群15例(0.7%)

試験の中止:カナグリフロジン群658例(29.9%)、プラセボ群543例(24.7%)

治験薬の使用なし:カナグリフロジン群2例、プラセボ群2例

→ITT解析であり、追跡率としては結果を覆す程ではないと考えられる。

・マスキング:⭕️ダブルブラインド

・サンプルサイズ:⭕️

This is an event driven study. A total of approximately 4,200 subjects will be randomized to either canagliflozin 100 mg or matching placebo group in a 1:1 ratio. The study aims to observe occurrences of the primary efficacy event in 844 unique randomized subjects, on or before the GTED, to have 90% power to detect a 20% relative risk reduction (RRR, defined as one minus hazard ratio) accounting for the effect of treatment discontinuation on the primary endpoint at 5%, 2-sided significance level.

結果

プライマリーアウトカム

カナグリフロジン:245/2,202(11.1%)

プラセボ:340/2,199(15.5%)

→絶対差:4.4%

→NNT:23

→HR:0.70(0.59-0.82)

セカンダリーアウトカムの一部

・末期腎障害

カナグリフロジン群:116/2,202(5.3%)

プラセボ群:165/2,199(7.5%)

→絶対差:1.8%

→NNT:56

→HR:0.68(0.54-0.86)

・心血管死

カナグリフロジン群:110/2,202(5.0%)

プラセボ群:140/2,199(6.4%)

→絶対差:1.4%

→NNT:72

→HR:0.78(0.61-1.00)

安全性アウトカムの一部

・全ての有害事象

HR:0.87(0.82-093)

・重篤な有害事象

HR:0.87(0.79-0.97)

・下肢切断

HR:1.11(0.79-1.56)

・骨折

HR:0.98(0.70-1.37)

参考文献

1: Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, Edwards R, Agarwal R, Bakris G, Bull S, Cannon CP, Capuano G, Chu PL, de Zeeuw D, Greene T, Levin A, Pollock C, Wheeler DC, Yavin Y, Zhang H, Zinman B, Meininger G, Brenner BM, Mahaffey KW; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744. Epub 2019 Apr 14. PubMed PMID: 30990260.

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