Efficacy and safety of bilastine in Japanese patients with perennial allergic rhinitis: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase III study
Kimihiro Okubo et al.
Allergol Int. 2017 Jan;66(1):97-105. doi: 10.1016/j.alit.2016.05.014. Epub 2016 Jul 14.
PMID: 27421817
DOI: 10.1016/j.alit.2016.05.014
Keywords: Bilastine; Fexofenadine; H(1)-antihistamine; Perennial allergic rhinitis; Total nasal symptom score.
試験概要
抄録
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PICOTSL
- Patients ：通年性アレルギー性鼻炎患者
- Intervention ：ビラスチン（20mg、1日1回朝食前）
- Comparison：プラセボ
- フェキソフェナジン（60mg、1日2回）
- Outcome ：主要評価項目はベースラインから2週目（10～13日目）までの鼻症状スコア（TNSS）の平均変化量
- Type ：ランダム化比較試験、二重盲検、プラセボ対照、ダブルダミー
- Setting ：多施設共同（日本のみ）、治療効果
- Limitation ：TNSSの臨床的意義のある最小値（MCID）が定まっていない、試験期間が短い
TNSSの内訳
選択基準
組入基準
- 18～74歳
- 2年以上のPARの既往歴
- ハウスダストディスクを用いた鼻腔誘発試験およびPARアレルゲンに対する特異的免疫グロブリンE（IgE）抗体検査が陽性（すなわち、少なくとも1つのハウスダストダニ、Dermatophagoides pteronyssinusまたはDermatophagoides farinaeに対して陽性）であり、その後に事前登録された患者。
- ランダム化の3日前からのTNSSの合計が16点以上（45点以下）
- 鼻汁またはくしゃみの合計が5点以上（12点以下）
- 事前登録と登録の両方の直前3日間に患者日誌に症状スコアが適切に記録されていること
- 登録の観察期間中に患者日誌への症状スコアの記入率と遵守率がともに80％以上であること
除外基準
- 活動性のある感染症を有する場合
- 鼻中隔潰瘍又はポリープ、喘息、及び有効性評価に支障をきたす可能性のあるその他の鼻・眼・耳の疾患（血管運動性鼻炎、好酸球性鼻炎、急性・慢性鼻炎、肥大性鼻炎、薬剤性鼻炎、及びウイルス性結膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ、反復性鼻出血、及び治療上必要な鼻中隔逸脱）を有する場合
- 鼻腔内手術の既往歴（レーザー治療、凝固性壊死症、切除術など）
- 過去3年間に特異的免疫療法（スギ花粉症に対するスギ花粉舌下免疫療法など）；または非特異的調節療法を受けたことがある；過去180日以内に免疫療法を受けたか、またはコルチコステロイド注射またはヒト化抗IgE抗体（オマリズマブ）による治療歴
- 過去90日間に他の治験薬を服用している；過去30日間にコルチコステロイドまたはP-糖タンパク質阻害剤を服用している；試験開始前7日間に抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、抗コリン剤、鼻・眼球血管収縮薬、非処方薬、または水酸化アルミニウム/水酸化マグネシウム薬を服用
- 登録前3日のうち少なくとも1日に鼻づまりスコアが4であった患者
- 登録前3日間に1日のTNSSの変動が3以上であった患者
- ランダム化前3日のTNSSの合計値が登録前3日の合計値から40％以上減少していた患者
- PARに対する通常の抗ヒスタミン薬の投与量での治療に反応しなかった患者
批判的吟味
・ランダム割り付けされているか？ →⭕️ ランダム化されている。
・割り付けが隠蔽化されているか？ →⭕️ 中央割り付け（株式会社アジャストに委託）であるため、隠蔽化されていると判断した。ランダム化において、確率的バイアスをかけたコインを用いた非決定論的最小化法を用いた。
・ベースラインは同等か？ →⭕️ Supplementary Table 2より同等と判断。
・サンプルサイズは充分か？ →⭕️ 各群226例以上と充分。
- 本試験の目的は、完全解析セット（FAS）集団の主要な有効性エンドポイントであるプラセボに対するビラスチン20mgの優位性を検証することであった。先行研究に基づき、治療差0.75、標準偏差（SD）2.45と仮定した場合、有意水準5％の両側性で90％の統計学的検出力を得るためには678名（各群226名）のサンプルサイズが必要であった。有効性解析は、治療法にランダム割り付けされ、試験薬を少なくとも 1 回投与され、患者の除外基準プロトコールに違反することなく本試験を終了し、10～13 日目から 2 日間以上 TNSS の日誌評価を完了した患者のフル解析セット（FAS）を対象に実施した。
・ITT解析か？ → full analysis set（FAS）解析である。
・脱落率に差はあるか？ →⭕️ 問題なし。
- ビラスチン群 ：治療を受けなかった 1例、試験中止 5例（すべて医師判断）
- プラセボ群 ：試験中止 7例（患者判断 4例、医師判断 3例）
- フェキソフェナジン群：試験中止 9例（患者判断 4例、医師判断 4例、参加中止 1例）
・マスキングされているのは誰か？ →⭕️ 二重盲検（患者、医師；アウトカム評価者と統計解析者も？）
結果
有効性：ベースラインから2週目までの鼻症状スコア（TNSS）の平均変化量
通年性アレルギー性鼻炎患者において、ビラスチンの効果はプラセボと比較して有意に優れていましたが、フェキソフェナジンとは差がありませんでした。
- ビラスチン群 ：−0.98 (95%CI −1.19 〜 −0.77)
- プラセボ群 ：−0.63 (−0.84 〜 −0.42)
- フェキソフェナジン群：−0.96 (−1.17 〜 −0.75)
また、1日目のベースラインからのTNSSの平均±SD変化において、フェキソフェナジンと比較して、ビラスチンの方が有意に変化量が大きかったことが示されています（P＝0.032）。しかし、日本におけるTNSS（スケール：0〜15ポイント）の臨床的意義のある最小値（MCID）については不明。
- ビラスチン群 ：-0.99±1.87
- プラセボ群 ：-0.28±1.67
- フェキソフェナジン群：-0.62±1.90
安全性
安全性解析は、764例の患者からなる安全性集団で実施；本試験で報告された有害事象または副作用は軽度または中等度であり、3つの試験群でその種類と発生率は同程度であった（統計的な有意差が認められなかった）。
有害事象
- プラセボ4.7％
- ビラスチン7.5％
- フェキソフェナジン5.5％
副作用
- プラセボ0.8％
- ビラスチン2.0％
- フェキソフェナジン2.0％
内訳
いずれの群においても、発生率が2％以上の有害事象は認められなかった。
有害事象は神経系障害のSystem Organ Classを用いて分類し、ビラスチン投与群で2例（0.8％）、フェキソフェナジン投与群で1例（0.4％）が傾眠を報告したが、プラセボ投与群では1例も報告されていなかった。
頭痛はビラスチン投与群で1例（0.4％）、フェキソフェナジン投与群で2例（0.8％）が報告し、姿勢性めまいはビラスチン投与群で1例（0.4％）、フェキソフェナジン投与群で1例（0.4％）が報告した。
重篤な有害事象や死亡例はなく、有害事象を理由に試験を中止した患者はいなかった。
副作用はビラスチン、フェキソフェナジン各5例（2.0％）、プラセボ2例（0.8％）で報告された。
いずれの治療群においても、臨床検査値、心電図、バイタルサインにベースラインからの臨床的に有意な変化は認められなかった。
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