Famotidine Use Is Associated With Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study
Daniel E Freedberg et al.
Gastroenterology. 2020 Sep;159(3):1129-1131.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.053. Epub 2020 May 22.
PMID: 32446698
PMCID: PMC7242191
DOI: 10.1053/j.gastro.2020.05.053
背景
コロナウイルス疾患2019（COVID-19）は、2020年4月中旬時点で世界で200万人の症例と15万人以上の死亡者を出している。
様々な抗ウイルス薬の有効性を評価するために臨床試験が行われているが、これらの薬の多くには毒性があり、これまでのところCOVID-19患者の転帰を改善することが証明されている薬はなかった。
ファモチジンは、胃酸産生を抑制するヒスタミン-2受容体拮抗薬である。最近、Wuらは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）ゲノムにコードされるタンパク質の構造を計算機的手法を用いて予測し、ファモチジンがウイルスの複製に不可欠なタンパク質を処理する3-キモトリプシン様プロテアーゼ（3CLpro）を阻害する可能性が最も高い薬剤の一つであることを明らかにした。
我々は、ファモチジンが COVID-19 入院患者の臨床アウトカムの改善と関連しているのではないかと仮説を立てた。このことを調べるために、米国のCOVID-19パンデミックの震源地に位置する単一の学術センターでレトロスペクティブなコホート研究を実施した。
研究方法
2020年2月25日から2020年4月13日までに当院に入院し、入院後72時間以内にSARS-CoV-2の陽性反応が出た成人を本研究の対象とした。
患者が死亡した場合、または入院後48時間以内に挿管された場合は除外された。
一次曝露はファモチジンの使用（任意の用量、投与形態、期間）であり、ファモチジンが入院後 24 時間以内に投与された場合は投与あり、そうでない場合は投与なしと分類した。
主要アウトカムは、入院2日目から30日目までの死亡または気管内挿管の複合（無挿管生存期間）とした。この追跡期間は、曝露が入院後24時間の期間に基づいて分類され、アットリスク期間は入院2日目に開始されたため、不死時間のバイアス（immortal time bias）を回避した。
Cox比例ハザードモデリングを全コホートに対して実施し、ファモチジンの使用に基づくベースライン特性のバランスをとるために、一致したサブセットを傾向スコアリングマッチングで検討した。
結果
ファモチジンの人口と使用状況
・入院後 24 時間以内にファモチジンを投与された84例（5.1%）を含む、合計1,620例の患者が解析の基準を満たした。自宅でのファモチジンの使用は、入院中にファモチジンを使用した患者の15%、入院中にファモチジンを使用しなかった患者の1%において、入院中の薬物調整で記録されていた（P<0.01）。
・全ファモチジン投与量の28％が静脈内投与であり、47％が20mg、35％が40mg、17％が10mgであった。ファモチジン使用者の総投与量中央値は136mg（63～233mg）で、中央値5.8日分であった。ファモチジンを使用した患者と使用しなかった患者を比較しても差はほとんどなく、傾向スコアのマッチングを行うことで群間のバランスがさらに改善された。
死亡または挿管
・合計142例（8.8%）の患者が挿管され、238例（15%）が死亡した。340例（21%）の患者が複合アウトカムを達成した。
・粗分析では、ファモチジンの使用は死亡または挿管という複合アウトカムのリスク低下と有意に関連していた（log-rank P<0.01）。この関連は、主にファモチジンと死亡との関係に起因しており（log-rank P<0.01）、挿管前に死亡した患者を除外した場合、ファモチジンの使用と挿管との関連は認められなかった（log-rank P=0.40）。
・ベースラインの患者特性を調整した後も、ファモチジンの使用は死亡または挿管のリスクと独立して関連していた（調整後ハザード比 0.42、95％信頼区間[CI] 0.21〜0.85）、これは共変量のバランスをさらにとるために傾向スコアマッチングを行った後も変わらなかった（ハザード比 0.43、95％CI 0.21〜0.88）。
追加分析
・PPIはファモチジンと同様の適応を持つ胃酸抑制薬でもあるため、プロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用についても解析された。PPIの使用に関連した保護効果は認められなかった（調整後ハザード比1.34、95％CI 1.06～1.69）。
・次に、同じ研究期間に入院したCOVID-19を有さない患者784例を分析した。これらの患者のうち、ファモチジンは死亡または挿管のリスク低下とは関連していなかった（死亡または挿管24件、log-rank P=0.70）。
・入院中の血漿フェリチンの最大値を評価し、ファモチジンがウイルスの複製をブロックすることで、COVID-19の間のサイトカインストームを減少させるという仮説に対処した。フェリチン中央値は、ファモチジン使用者で708 ng/mL（離散範囲 370～1152）、非使用者で846 ng/mL（離散範囲 406～1552）であった（順位和 P＝0.03）。
結論
このレトロスペクティブ研究では、COVID-19入院患者において、ファモチジンの使用は挿管に至る臨床症状の悪化または死亡リスクの減少と関連していることが明らかになった。この研究では、ファモチジンの使用は家庭での使用を継続することを前提としていたが、ファモチジンが投与された理由についての記録は不十分であった。
結果はファモチジンに特異的であり（PPIには保護関連は認められなかった）、COVID-19にも特異的であった（COVID-19を有さない患者では保護関連は認められなかった）。
ファモチジン使用者ではフェリチンのピーク値が低下しており、SARS-CoV-2感染症ではファモチジンの使用がサイトカインの放出を減少させる可能性があるという仮説を支持する結果となった。現在、COVID-19入院患者におけるファモチジンの使用が臨床アウトカムを改善するかどうかを決定するために、ランダム化比較試験が進行中である（NCT04370262）。
ファモチジンはこれまで抗ウイルス効果について患者を対象とした研究は行われておらず、関連する先行データも限られている。1990年代には、ファモチジンを含むヒスタミン-2受容体拮抗薬が、in vitroでリンパ球の生存率に影響を与えることなく、ヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害することが示された。
この研究には限界がある。観察的研究であり、ファモチジンの使用とアウトカムの改善との関連を説明する未測定の交絡因子や隠れたバイアスの可能性を排除することはできない。サンプルが収集されておらず、メカニズムを直接評価することはできない。最後に、本研究は単施設での研究であるため、所見の一般化可能性が制限される可能性がある。
まとめると、COVID-19で入院し、最初に挿管されなかった患者において、ファモチジン使用は挿管に至るまでの臨床的悪化または死亡を約半分に減少させることと関連していた。これらの知見は観察的なものであり、ファモチジンがCOVID-19に対する保護効果を有することを意味すると解釈すべきではない。現在、ランダム化比較試験が進行中である。
コメント