脳内出血の既往を有する心房細動患者にもDOACは必要？
直接経口抗凝固薬（DOAC）は心房細動患者の血栓塞栓症の発生率を低下させますが、脳内出血の生存者に対する利点とリスクは不明です。
そこで今回は、DOACが脳内出血の再発リスクを大幅に増加させることなく虚血性脳卒中のリスクを低下させるかどうかを明らかにすることを目的としたランダム化比較試験（PRESTIGE-AF試験）の結果をご紹介します。
PRESTIGE-AF試験は、ヨーロッパ6か国の75の病院で実施された多施設共同、非盲検、ランダム化、第3相試験です。適格患者は、自然発生的な脳内出血、心房細動、抗凝固療法の適応、修正Rankinスケールのスコアが4以下の18歳以上でした。患者は、脳内出血の部位と性別によって層別化され、DOACまたは抗凝固療法なしのいずれかにランダムに割り当てられました（1:1）。イベント判定委員会のみが治療の割り当てについてマスクされました。
主要評価項目は、初回虚血性脳卒中と初回再発性脳内出血でした。優越性と非劣性の階層的検定は、それぞれ治療意図集団で実施されました。脳内出血に関する非劣性を証明するマージンは1.735未満でした。安全性分析は、治療意図集団（ITT）で実施されました。
試験結果から明らかになったことは？
2019年5月31日から2023年11月30日までの間に、319人の参加者が登録され、158人がDOAC群に、161人が抗凝固薬非使用群にランダムに割り付けられました。患者の平均年齢は79歳（IQR 73～83）でした。319人の患者のうち113人（35%）が女性で、206人（65%）が男性でした。追跡期間の中央値は1.4年（IQR 0.7～2.3）でした。
| ハザード比 HR（95%CI） | |
| 初回虚血性脳卒中 | HR 0.05（0.01～0.36） log-rankのp<0.0001 |
初回虚血性脳卒中の発症頻度は、DOAC群の方が抗凝固薬非使用群よりも低いことが示されました（ハザード比[HR] 0.05、95%CI 0.01～0.36、log-rankのp<0.0001）。
| DOAC群 （/100患者・年） | 抗凝固薬非投与群 （/100患者・年） | |
| すべての虚血性脳卒中イベントの発生率 | 0.83（95%CI 0.14～2.57） | 8.60（95%CI 5.43～12.80） |
すべての虚血性脳卒中イベントの発生率は、DOAC群では100患者・年あたり0.83（95%CI 0.14～2.57）であったのに対し、抗凝固薬非投与群では100患者・年あたり8.60（5.43～12.80）でした。
| ハザード比 HR（90%CI） | |
| 初回再発性脳内出血 | HR 10.89（1.9～60.72） p=0.96 |
初回再発性脳内出血については、DOAC群は非劣性マージンとして事前に規定された1.735未満のHRを満たせませんでした（HR 10.89、90%CI 1.9～60.72、p=0.96）。
| DOAC群 （/100患者・年） | 抗凝固薬非投与群 （/100患者・年） | |
| すべての脳内出血イベントの発生率 | 5.00（95%CI 2.68～8.39） | 0.82（0.14～2.53） |
すべての脳内出血の発生率は、DOAC群では100患者・年あたり5.00（95%CI 2.68～8.39）であったのに対し、抗凝固薬非使用群では100患者・年あたり0.82（0.14～2.53）でした。
| DOAC群 | 抗凝固薬非投与群 | |
| 重篤な有害事象 | 158人中70人（44%） | 161人中89人（55%） |
| 死亡 | 16人（10%） | 21人（13%） |
重篤な有害事象は、DOAC群では158人中70人（44%）、抗凝固薬非使用群では161人中89人（55%）に発生しました。DOAC群では16人（10%）、抗凝固薬非使用群では21人（13%）の患者が死亡しました。
コメント
心房細動患者では虚血性脳卒中の発生リスクを増加させることから、抗凝固薬の予防的投与が実施されます。しかし、脳出血の既往を有する患者における抗凝固薬の有効性・安全性の評価は充分に行われていません。
さて、非盲検ランダム化比較試験の結果、DOACは、心房細動を伴う脳内出血の生存者における虚血性脳卒中を効果的に予防しますが、この利点の一部は、再発性脳内出血のリスクが大幅に増加することで相殺されることが示されました。
とはいえ、虚血性脳卒中や全脳卒中、有害事象の発生数、死亡数はDOAC群の方が低く、出血リスクを踏まえても、投与した方が益が大きいように受け取れます。一方、試験参加者は319例であり、本試験の結果のみでは結論付けられません。
再現性の確認も含めて更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 非盲検ランダム化比較試験の結果、DOACは、心房細動を伴う脳内出血の生存者における虚血性脳卒中を効果的に予防するが、この利点の一部は、再発性脳内出血のリスクが大幅に増加することで相殺されることが示された。
根拠となった試験の抄録
背景：直接経口抗凝固薬（DOAC）は心房細動患者の血栓塞栓症の発生率を低下させるが、脳内出血の生存者に対する利点とリスクは不明です。DOACが脳内出血の再発リスクを大幅に増加させることなく虚血性脳卒中のリスクを低下させるかどうかを明らかにすることを目的とした。
方法：PRESTIGE-AF試験は、ヨーロッパ6か国の75の病院で実施された多施設共同、非盲検、ランダム化、第3相試験です。適格患者は、自然発生的な脳内出血、心房細動、抗凝固療法の適応、修正Rankinスケールのスコアが4以下の18歳以上でした。患者は、脳内出血の部位と性別によって層別化され、DOACまたは抗凝固療法なしのいずれかにランダムに割り当てられた（1:1）。イベント判定委員会のみが治療の割り当てについてマスクされた。
主要評価項目は、初回虚血性脳卒中と初回再発性脳内出血でした。優越性と非劣性の階層的検定は、それぞれ治療意図集団で実施された。脳内出血に関する非劣性を証明するマージンは1.735未満でした。安全性分析は、治療意図集団（ITT）で実施された。
この試験はClinicalTrials.gov、NCT03996772に登録されており、完了している。
結果：2019年5月31日から2023年11月30日までの間に、319人の参加者が登録され、158人がDOAC群に、161人が抗凝固薬非使用群にランダムに割り付けられた。患者の平均年齢は79歳（IQR 73～83）であった。319人の患者のうち113人（35%）が女性で、206人（65%）が男性であった。追跡期間の中央値は1.4年（IQR 0.7～2.3）であった。初回虚血性脳卒中の発症頻度は、DOAC群の方が抗凝固薬非使用群よりも低かった（ハザード比[HR] 0.05、95%CI 0.01～0.36、log-rankのp<0.0001）。すべての虚血性脳卒中イベントの発生率は、DOAC群では100患者・年あたり0.83（95%CI 0.14～2.57）であったのに対し、抗凝固薬非投与群では100患者・年あたり8.60（5.43～12.80）であった。初回再発性脳内出血については、DOAC群は非劣性マージンとして事前に規定された1.735未満のHRを満たさなかった（HR 10.89、90%CI 1.9～60.72、p=0.96）。すべての脳内出血の発生率は、DOAC群では100患者・年あたり5.00（95%CI 2.68～8.39）であったのに対し、抗凝固薬非使用群では100患者・年あたり0.82（0.14～2.53）であった。重篤な有害事象は、DOAC群では158人中70人（44%）、抗凝固薬非使用群では161人中89人（55%）に発生した。DOAC群では16人（10%）、抗凝固薬非使用群では21人（13%）の患者が死亡した。
解釈：DOACは、心房細動を伴う脳内出血の生存者における虚血性脳卒中を効果的に予防しますが、この利点の一部は、再発性脳内出血のリスクが大幅に増加することで相殺されます。これらの脆弱な患者の脳卒中予防を最適化するには、進行中の試験からのさらなる証拠とランダム化データのメタ分析、および特定の患者に対するより安全な医療的または機械的代替手段の評価が必要です。
資金提供：欧州委員会
引用文献
Direct oral anticoagulants versus no anticoagulation for the prevention of stroke in survivors of intracerebral haemorrhage with atrial fibrillation (PRESTIGE-AF): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial
Roland Veltkamp et al. PMID: 40023176 DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00333-2
Lancet. 2025 Mar 15;405(10482):927-936. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00333-2. Epub 2025 Feb 26.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40023176/
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