運動ニューロン疾患に対するメマンチンあるいはトラゾドンの効果は？
運動ニューロン疾患は、運動ニューロンの選択的な喪失を特徴とする進行性の難病であり、効果的な疾患修飾療法の迅速な同定が急務です。
MND SMART試験は、有望な治療法の安全性と有効性を、同時期に行われたプラセボ対照群に対して、効率的かつ決定的に試験することを目的として実施されているプラットフォーム試験です。
今回は、上記プラットフォームを活用し運動ニューロン疾患患者に対するメマンチンとトラゾドンの有効性・安全性を検証した第2段階中間解析の結果をご紹介します。
MND SMART試験は、医師主導の第3相、二重盲検、プラセボ対照、多群、多段階、ランダム化、適応プラットフォーム試験であり、英国内の20の病院センターで募集が行われました。18歳以上の筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺のいずれかが確定診断された患者を対象とし、罹病期間は問われませんでした。
試験参加者は、トラゾドン200mgを1日1回経口投与する群、メマンチン20mgを1日1回経口投与する群、マッチさせたプラセボを投与する群にランダムに割り付けられました（1：1：1）。
本試験の主要評価項目は、筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）の変化率で測定される臨床機能と生存率でした。
比較は4段階に分けて行われ、第1段階と第2段階の終了時に中止する基準があらかじめ定められていました。各群100人（ベースライン時の診断から8年以上と定義された長期生存者を除く）が、候補となる治験薬について最低12ヵ月の追跡を完了した時点で行われた第2段階の結果の中間解析が報告されました。
試験結果から明らかになったことは？
2020年2月27日から2023年7月24日（中間解析2のデータベースロック）の間に、554人の運動ニューロン疾患患者が、メマンチン（183人［33％］）、トラゾドン（185人［33％］）、またはプラセボ（186人［34％］）にランダムに割り付けられました：主要中間解析集団は530人で、このうち175人（33％）にメマンチン、175人（33％）にトラゾドン、180人（34％）にプラセボが割り付けられました。
| ALSFRS-Rの1ヵ月あたりの平均変化率 | vs. プラセボの推定平均差 （片側90％CI下限レベル ） | |
| メマンチン群 | -0.650 | 推定平均差 0.033 （-0.085） 片側p=0.36 |
| トラゾドン群 | -0.625 | 推定平均差 0.065 （-0.051） 片側p=0.24 |
| プラセボ群 | -0.655 | Reference |
12ヵ月の追跡期間中、ALSFRS-Rの1ヵ月あたりの平均変化率は、メマンチンで-0.650、トラゾドンで-0.625、プラセボで-0.655であった（メマンチン vs. プラセボの推定平均差 0.033、片側90％CI下限レベル -0.085、片側p=0.36、トラゾドン vs. プラセボ：0.065、-0.051、片側p=0.24）。片側p値はいずれも有意閾値10％を超えており、メマンチン群とトラゾドン群のいずれも継続の基準を満たさなかったことを示しています。
少なくとも1つの有害事象が認められた参加者は483人でした（プラセボ群145人［77％］、メマンチン群170人［91％］、トラゾドン群168人［90％］）。少なくとも1件の重篤な有害事象が認められた参加者は88人でした（メマンチン群37人［20％］、トラゾドン群27人［14％］、プラセボ群24人［13％］）。治療中止に至った重篤な有害事象は合計11件でした。死亡はメマンチン群で49例、トラゾドン群で52例、プラセボ群で48例であり、比較群間で生存率に差はありませんでした。
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運動ニューロン疾患（Motor Neuron Disease, MND）は、脳や脊髄に存在する運動ニューロンが徐々に障害され、筋力が低下していく神経変性疾患の総称です。運動ニューロンは、脳から筋肉への信号を伝達し、身体の随意運動を制御する役割を持っていますが、この疾患により運動ニューロンが破壊されると、筋力の低下や筋肉の萎縮が進行し、最終的には運動機能が失われます。
代表的な運動ニューロン疾患には、以下のようなものがあります。
- 筋萎縮性側索硬化症（ALS）: 最もよく知られている運動ニューロン疾患で、上位運動ニューロン（脳）および下位運動ニューロン（脊髄）の両方が障害されます。筋肉の萎縮や麻痺が進行し、最終的には呼吸筋にも影響を与えます。進行性筋萎縮症や進行性球麻痺は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）を含む運動ニューロン疾患の一部とされることが多いです。
- 脊髄性筋萎縮症（SMA）: 主に下位運動ニューロンに影響を与える遺伝性の疾患で、特に小児期に発症することが多いです。
- 進行性筋萎縮症（PMA）: ALSと似ていますが、下位運動ニューロンが主に影響を受ける疾患です。
- 原発性側索硬化症（PLS）: 上位運動ニューロンが主に影響を受ける比較的まれな疾患です。
これらの疾患は進行性であり、原因は多くの場合不明です。遺伝的要因や環境要因が関与していると考えられていますが、現時点で根本的な治療法は確立されておらず、症状の進行を遅らせたり、QOL（生活の質）を改善するための対症療法が中心となります。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の中間解析の結果、運動ニューロン疾患において、メマンチンもトラゾドンもプラセボと比較して有効性の転帰を改善しませんでした。
12か月間の追跡期間中、プラセボ群との差はほぼありません。使用用量は最大用量が採用されています。したがって、運動ニューロン疾患に対する両薬剤の効果は現時点で期待できません。引き続き、プラットフォームを用いた治療候補薬剤（リポジショニング）の探索が求められます。
続報に期待。
用語解説：プラットフォーム試験とは？
プラットフォーム試験の概要
プラットフォーム試験は、単一または複数の疾患を対象とし、試験中に薬剤の追加や除外が可能な試験デザインです。この試験の特徴として、長期間にわたり複数の薬剤を評価でき、共通の対照群を用いることで検出力を確保しつつ、試験参加者数を抑えることができます。中間解析を繰り返すことで、薬剤群の有効性を評価し、必要に応じて試験のデザインを適応させるアダプティブデザインを採用することもあります。しかし、このような試験は管理運用の負担が大きく、試験の完全性や第一種過誤確率の制御が重要な課題となります。
プラットフォーム試験の特徴
- 対照群の共有
- 複数の薬剤群が共通の対照群を使用し、各群との比較を行うことで、検出力を確保しながら試験参加者数を抑える。
- 非同時対照データの使用には、時間的バイアスのリスクがあるため、慎重に判断する必要がある。
- 中間解析
- 中間解析を繰り返し実施し、薬剤群の継続や中止、新たな薬剤群の追加を判断する。
- アダプティブデザインを組み込むことで試験デザインの適応が可能だが、試験の複雑化や第一種過誤確率の増大のリスクがある。
- 第一種の過誤確率の制御
- 同一試験内で複数回の仮説検定を行うため、検定の多重性が問題となるが、通常は薬剤群ごとの第一種過誤確率は増大しない。
- 類似化合物や配合剤を評価する場合、多重性の調整が必要なことがある。
- 結果の公表
- 特定の薬剤群と対照群の比較結果が公表されると、後続の試験計画や参加者の背景に影響を与える可能性があるため、情報公開には慎重な検討が求められる。
プラットフォーム試験は、長期にわたり大規模な試験を実施するための強力なツールですが、試験設計や管理において多くの課題があります。
参考文献
- 文献１：https://www.mhlw.go.jp/hourei/doc/tsuchi/T240621I0030.pdf
- 文献2：https://www.jpma.or.jp/information/evaluation/symposium/jtrngf0000001cap-att/DS_202302_masterpc.pdf
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の中間解析の結果、運動ニューロン疾患において、メマンチンもトラゾドンもプラセボと比較して有効性の転帰を改善しなかった。
根拠となった試験の抄録
背景：運動ニューロン疾患は、運動ニューロンの選択的な喪失を特徴とする進行性の難病であり、効果的な疾患修飾療法の迅速な同定が急務である。MND SMART試験は、有望な治療法の安全性と有効性を、同時期に行われたプラセボ対照群に対して、効率的かつ決定的に試験することを目的としている。我々は今、メマンチンとトラゾドンの第2段階中間解析の結果を報告する。
方法：MND SMARTは、医師主導の第3相、二重盲検、プラセボ対照、多群、多段階、ランダム化、適応プラットフォーム試験であり、英国内の20の病院センターで募集が行われた。18歳以上の筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺のいずれかが確定診断された患者を対象とし、罹病期間は問わない。
試験参加者は、トラゾドン200mgを1日1回経口投与する群、メマンチン20mgを1日1回経口投与する群、マッチさせたプラセボを投与する群にランダムに割り付けられた（1：1：1）。
主要評価項目は、筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）の変化率で測定される臨床機能と生存率であった。
比較は4段階に分けて行われ、第1段階と第2段階の終了時に中止する基準があらかじめ定められていた。各群100人（ベースライン時の診断から8年以上と定義された長期生存者を除く）が、候補となる治験薬について最低12ヵ月の追跡を完了した時点で行われた第2段階の結果の中間解析を報告する。
本試験は、European Clinical Trials Registry, 2019-000099-41およびClinicalTrials.gov, NCT04302870に登録され、進行中である。
調査結果：2020年2月27日から2023年7月24日（中間解析2のデータベースロック）の間に、554人の運動ニューロン疾患患者が、メマンチン（183人［33％］）、トラゾドン（185人［33％］）、またはプラセボ（186人［34％］）にランダムに割り付けられた。主要中間解析集団は530人で、このうち175人（33％）にメマンチン、175人（33％）にトラゾドン、180人（34％）にプラセボが割り付けられた。12ヵ月の追跡期間中、ALSFRS-Rの1ヵ月あたりの平均変化率は、メマンチンで-0.650、トラゾドンで-0.625、プラセボで-0.655であった（メマンチン vs. プラセボの推定平均差 0.033、片側90％CI下限レベル -0.085、片側p=0.36、トラゾドン vs. プラセボ：0.065、-0.051、片側p=0.24）。片側p値はいずれも有意閾値10％を超えており、メマンチン群とトラゾドン群のいずれも継続の基準を満たさなかったことを示している。少なくとも1つの有害事象が認められた参加者は483人であった（プラセボ群145人［77％］、メマンチン群170人［91％］、トラゾドン群168人［90％］）。少なくとも1件の重篤な有害事象が認められた参加者は88人であった（メマンチン群37人［20％］、トラゾドン群27人［14％］、プラセボ群24人［13％］）。治療中止に至った重篤な有害事象は合計11件であった。死亡はメマンチン群で49例、トラゾドン群で52例、プラセボ群で48例であり、比較群間で生存率に差はなかった。
解釈：メマンチンもトラゾドンもプラセボと比較して有効性の転帰を改善しなかった。この結果は、本試験で評価された用量での運動ニューロン疾患におけるトラゾドンまたはメマンチンのさらなる試験を行わないことを正当化するのに十分な検出力である。マルチアーム多段階デザインは、確定的な結果を得るまでの時間、費用、参加者数を削減するという重要な利点を示している。
資金提供：The Euan MacDonald Centre, MND Scotland, My Name’5 Doddie Foundation, and Baillie Gifford.
引用文献
Safety and efficacy of memantine and trazodone versus placebo for motor neuron disease (MND SMART): stage two interim analysis from the first cycle of a phase 3, multiarm, multistage, randomised, adaptive platform trial
Suvankar Pal et al. PMID: 39307154 DOI: 10.1016/S1474-4422(24)00326-0
Lancet Neurol. 2024 Sep 19:S1474-4422(24)00326-0. doi: 10.1016/S1474-4422(24)00326-0. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39307154/
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