トラネキサム酸は術後発作を引き起こす？
抗線溶薬は、輸血の必要性を減らし、出血による再手術のリスクを低減し、大外傷後の出血に関連する死亡率を低下させるために世界中で使用されています（PMID: 17943760、PMID: 10400410、PMID: 21439633）。最もよく使用されている抗線溶薬は、トラネキサム酸（TXA）、ɛ-アミノカプロン酸（EACA）、アプロチニン1であり、このうちTXAとEACAは、アミノ酸であるリジンの合成誘導体で、プラスミノーゲンと結合することにより止血効果を発揮します（PMID: 7193484、PMID: 125463、PMID: 124594）。この結合により、プラスミノーゲンからプラスミンへの変換が妨げられ、フィブリンを含む血栓の分解が抑えられます（PMID: 17898372）。
抗線溶薬は、重篤な副作用が少なく、安全で安価な薬剤と考えられていますが、観察臨床試験や症例報告から、TXAやEACAが発作に関連することが示されています（PMID: 20971234、PMID: 24434397、PMID: 24588023、PMID: 24710654）。TXA関連の発作の多くは、心臓手術を受けた患者に起こりますが、いくつかの症例報告では、TXA関連発作は非外科手術患者でも起こることが示されています（PMID: 24434397、PMID: 23435664、PMID: 19921307）。心臓手術後の患者における発作は、入院期間が2倍に延長、死亡率の2.5倍上昇と関連していると報告されています（PMID: 24588023）。また、せん妄および脳卒中の発生率の増加、QOLの低下も報告されています（PMID: 21036061）。
トラネキサム酸関連発作の原因、予防策あるいは治療薬とは？
現在のところ、TXA関連発作に対して推奨される治療法はありません。TXA関連発作の発生率が低く、臨床症状がさまざまであることを考えると、さまざまな抗けいれん剤治療の効果を比較するランダム化比較臨床試験は、現実的でない可能性が高いと考えられます。しかし、動物実験の結果、TXAによる緊張性グリシン電流の阻害は、全身麻酔薬のイソフルランまたはプロポフォールによって迅速かつ完全に逆転することが示されています（PMID: 23187124）。これらの結果は、患者のTXA関連発作の第一選択治療として全身麻酔薬を検討することが有用であることを示唆しています。
プロポフォールや他の麻酔薬の使用が安全でないと判断された場合、あるいはこれらの薬剤が入手できない場合は、代替療法を検討することになります。TXA関連発作の第二選択治療には、グリシン作動性抑制の減少を補う可能性のあるGABAA受容体活性を増加させるベンゾジアゼピン系（ロラゼパム、ミダゾラム、ジアゼパム、クロナゼパム）があげられます。作用時間の短い他のベンゾジアゼピンよりもロラゼパムが発作の治療に考慮されます。
最後に、手術中のTXAの投与量を減らすことは、TXAに関連する発作を予防するための最も簡単で実用的な戦略であると考えられます。TXAはグリシンおよびGABAA受容体に対して競合的なアンタゴニストである。したがって、TXAの濃度が低ければ、グリシンおよびGABAA受容体のアゴニスト結合部位で内因性神経伝達物質により「競合」されるため、発作を引き起こす可能性は低くなります。TXAの高用量投与が発作のリスクを高めるという考え方は、動物実験やヒトでの研究によって裏付けられており（PMID: 22054656、PMID: 22065333、PMID: 24588023、PMID: 11807648）、特に、心臓手術患者において、高用量のTXAを使用すると発作の発生率が劇的に上昇することが明らかとなっています。
TXAの主な排泄経路は腎臓であるため、腎機能障害患者に対してはTXAの減量を検討する必要があります。興味深いことに、BART Trialで推奨された用量のTXAを心臓手術患者に投与したところ、血漿中濃度が予想以上に高くなり、推奨治療レベルを超えてしまったという事例報告があります（PMID: 12640092、PMID: 22094008）。したがって、TXAの投与量を減らすことは、術後発作の発生率および/または重症度を減らすための最も単純で最も効果的な戦略であると考えられます。しかし、TXAの投与量を減らすことの利点は、薬剤の抗線溶作用を減少させる可能性とのバランスをとる必要があります。
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トラネキサム酸は比較的安全性が高いとされ、臨床上よく使用されています。日本では咽頭炎などにも使用されていますが、米国などでは主に止血剤として使用されています。
心臓などの手術時には麻酔の他、術後の止血としてトラネキサム酸（商品名：トランサミン）やɛ-アミノカプロン酸（日本では未承認。点眼薬の添加剤として使用されている）が用いられていますが、覚醒時に発作が認められることがあり、注意を要します。
事実、トラネキサム酸（商品名：トランサミン）の添付文書には、「人工透析患者において痙攣があらわれることがある。」と記載されています。これは腎機能低下により、トラネキサム酸の血中濃度が増加するために引き起こされたものと考えられています。
トラネキサム酸によって引き起こされる発作をトラネキサム酸発作と呼びますが、具体的な治療法や予防策については充分に検討されていません。
さて、本レビューによれば、特定の患者に認められるトラネキサム酸発作に対して、推奨される治療法はないものの、第一選択薬としては全身性麻酔薬、第二選択薬としてはロラゼパムが考慮されるようです。特に腎機能障害を有する患者に対してはトラネキサム酸の減量が求められる点は、継続して注意喚起が必要であると考えられます。
続報に期待。
☑まとめ☑ 特定の患者に認められるトラネキサム酸発作に対して、推奨される治療法はないものの、第一選択薬としては全身性麻酔薬、第二選択薬としてはロラゼパムが考慮される。特に腎機能障害を有する患者に対してはトラネキサム酸の減量が求められる。
根拠となった試験の抄録
抗線溶薬は、さまざまな出血性疾患から生じる出血を抑えるために、世界中で日常的に使用されています。最も一般的に使用されている抗線溶薬であるトラネキサム酸は、術後発作の発生率の上昇と関連している。発作は、神経学的転帰の悪化、入院期間の延長、院内死亡率の上昇と関連しているため、発作の頻度が増加していることは憂慮すべきことである。しかし、多くの臨床医は、トラネキサム酸が痙攣発作を引き起こすことを知らないでいる。このレビューの目的は、これらの発作の発生率、危険因子、および臨床的特徴を要約することである。また、トラネキサム酸関連発作の潜在的な原因および治療法に関する機構的な洞察を提供するいくつかの臨床および前臨床研究に焦点を当てる。本総説は、トラネキサム酸関連発作に関する認識を高め、科学的知見を患者への治療的介入につなげることにより、医学界に貢献するものである。
引用文献
Tranexamic acid-associated seizures: Causes and treatment
Irene Lecker et al. PMID: 26580862 PMCID: PMC4738442 DOI: 10.1002/ana.24558
Ann Neurol. 2016 Jan;79(1):18-26. doi: 10.1002/ana.24558. Epub 2015 Dec 15.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26580862/
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