急性増悪心不全（ADHF）患者における早期のSGLT2阻害薬の追加は有効か？
心不全（HF）は、世界的に罹患率および有病率が増加しており、高い罹患率と死亡率を有しています（PMID: 32087174、PMID: 34447992）。 急性増悪HF（ADHF）は、体積貯留と鬱血を特徴とし、しばしば腎機能障害と利尿抵抗性を伴うHFが重症化した状態です（PMID: 25999021）。利尿を増強するために利用できる唯一の薬物療法は、ループ利尿薬に様々な利尿薬の組み合わせを加えるか、減圧がひどい場合には強心剤や血管拡張剤を加えることです（PMID: 34447992、PMID: 25999021、PMID: 31433919） 。除水できないことは、予後の悪化とADHFの再入院率の上昇と関連しています（PMID: 34447992、PMID: 25999021）。
ADHF患者を対象に新規の薬物療法を試験したいくつかのランダム化比較試験では、退院後の転帰に対するこれらの薬剤の有益性を示すことができず、重大なアンメットニーズが浮き彫りになっています（PMID: 31433919、PMID: 21732835、PMID: 17384437、PMID: 28402745）。標準の利尿剤レジメンにナトリウム利尿ペプチド（ネシリチドまたはウラリチド：PMID: 21732835、PMID: 28402745）、バソプレシン拮抗薬（PMID: 17384437、PMID: 24048511）または限外ろ過（PMID: 26519995、PMID: 17291932）を追加しても、慢性HFまたはADHF患者における一貫した臨床的有益性は示されていないのが実状です。したがって、ADHFの利尿を改善する可能性のある新しい治療法は、大きな治療上の必要性を示しています。
ナトリウム・グルコース共輸送体-2（SGLT2）阻害薬は、駆出率にかかわらず、安定した慢性HF患者の外来患者において心血管死と入院のリスクを減少させます（PMID: 32865377、PMID: 31535829、PMID: 34449189、PMID: 34459213）。 しかし、ADHF患者では、標準的なループ利尿薬を用いた除痛戦略に加えて、臨床症状が出てから12時間以内にSGLT2阻害を早期に開始する臨床効果が検討されていません。
そこで今回は、ADHF患者において、エンパグリフロジンを用いた早期SGLT2阻害と標準的な内科的治療により、腎障害を促進せずに利尿効果が高めることができるか検証したEMPAG-HF（Empagliflozin in Acute Decompensated Heart Failure）試験の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
60例の患者が急性心不全の入院後12時間以内にランダム化されました。
| エンパグリフロジン追加群 | プラセボ追加群 | 推定群間差 ［95%CI］ | |
| 5日間の累積尿量 （中央値） | 10.8L | 8.7L | 2.2L ［8.4 ～ 3.6］ P=0.003 |
| 利尿効率 | – | – | 尿量14.1mL/ フロセミド換算1mg ［0.6 ～ 27.7］ P=0.041 |
| 腎機能マーカー （推定糸球体ろ過量） | 51±19 mL/min/1.73m² P=0.599 | 54±17 mL/min/1.73m² | – |
| 腎損傷 ・総尿蛋白 | 492±845 mg/gクレアチニン P=0.975 | 503±847 mg/gクレアチニン | – |
| ・尿中α1-ミクログロブリン | 55.4±38.6 mg/gクレアチニン | 31.3±33.6 mg/gクレアチニン | – |
| 5日後のNT-proBNP | -1,861pg/mL | -727.2pg/mL | quotient in slope 0.89 ［0.83 ～ 0.95］ P＜0.001 |
急性心不全の標準的な内科治療にエンパグリフロジンを追加したところ、5日間の累積尿量が25％増加しました（中央値10.8L vs. プラセボ 8.7L、推定群間差 2.2L [95%CI 8.4 ～ 3.6]; P=0.003）。エンパグリフロジンは、プラセボと比較して利尿効率を高め（尿量14.1mL/フロセミド換算1mg [95％CI 0.6 ～ 27.7]; P=0.041）、腎機能マーカー（推定糸球体ろ過量 51±19 vs. 54±17mL/min/1.73m²; P=0.599）や腎損傷（総尿蛋白 492±845 vs. 503±847mg/gクレアチニン; P=0.975、および尿中α1-ミクログロブリン 55.4±38.6 vs. 31.3±33.6mg/gクレアチニン; P=0.066）には影響がありませんでした。NT-proBNPはエンパグリフロジン群でプラセボ群と比較して顕著に低下しました（5日後に -1,861 vs. -727.2pg/mL; quotient in slope 0.89 [95%CI 0.83 ～ 0.95]; P＜0.001）。
安全性に関しては、両群間に差はありませんでした。
コメント
SGLT2阻害薬は、その作用機序から様々な疾患に対して使用されています。特に2型糖尿病や心不全患者の一部の集団において、心血管イベントや死亡リスクの低下が示されていることから、様々なシーンでの有用性が期待されています。
さて、本試験結果によれば、急性代償性心不全患者において、標準的な利尿薬療法にエンパグリフロジンを早期に追加することにより、腎機能に影響を与えることなく尿量を増加させることが示されました。単施設の少数例での検討結果ではありますが、設定されたアウトカムを踏まえると、大きな制限にはならないと考えられます。
急性代償性心不全に対しては、基本的に利尿薬の静脈内投与が行われます。ただし、ループ利尿薬に対する抵抗性が示されることがあるため、更なる治療戦略が求められています。SGLT2阻害薬は安全性の懸念がなく、利尿作用を高められることから、急性代償性心不全に対する新たな治療選択肢の一つとなる可能性があります。
続報に期待。
☑まとめ☑ 急性代償性心不全患者において、標準的な利尿薬療法にエンパグリフロジンを早期に追加することにより、腎機能に影響を与えることなく尿量を増加させることができた。
根拠となった試験の抄録
背景：急性心不全の減圧症患者においてループ利尿薬を用いた有効な利尿療法は、腎機能悪化の進展によりしばしば制限される。ナトリウムグルコースコトランスポーター（SGLT）2阻害剤は、安定した心不全患者において、腎保護作用を有する糖尿とナトリウム排泄を誘導するが、急性減圧心不全におけるその役割は不明であった。
方法：本単施設前向き二重盲検プラセボ対照ランダム化試験において、急性代償性心不全患者をループ利尿薬を含む標準的な除痛治療に加え、エンパグリフロジン25mg/日またはプラセボにランダムに割り付けた。主要評価項目は、5日間の累積尿量としました。副次的評価項目は、利尿効果、腎機能および腎障害のマーカーの動態、NT-proBNP（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide）であった。
結果：60例の患者が急性心不全の入院後12時間以内にランダム化された。急性心不全の標準的な内科治療にエンパグリフロジンを追加したところ、5日間の累積尿量が25％増加した（中央値10.8L vs. プラセボ 8.7L、推定群間差 2.2L [95%CI 8.4 ～ 3.6]; P=0.003）。エンパグリフロジンは、プラセボと比較して利尿効率を高め（尿量14.1mL/フロセミド換算1mg [95％CI 0.6 ～ 27.7]; P=0.041）、腎機能マーカー（推定糸球体ろ過量 51±19 vs. 54±17mL/min/1.73m²; P=0.599）や損傷（総尿蛋白 492±845 vs. 503±847mg/gクレアチニン; P=0.975、および尿中α1-ミクログロブリン 55.4±38.6 vs. 31.3±33.6mg/gクレアチニン; P=0.066）には影響がなかった。NT-proBNPはエンパグリフロジン群でプラセボ群と比較して顕著に低下した（5日後に -1,861 vs. -727.2pg/mL; quotient in slope 0.89 [95%CI 0.83 ～ 0.95]; P＜0.001）。安全性に関しては、両群間に差はなかった。
結論：急性代償性心不全患者において、標準的な利尿薬療法にエンパグリフロジンを早期に追加することにより、腎機能に影響を与えることなく尿量を増加させることができた。
試験登録URL：https://www.Clinicaltrials: gov; Unique identifier: NCT04049045
キーワード：利尿剤、心不全、腎臓
引用文献
Effects of Early Empagliflozin Initiation on Diuresis and Kidney Function in Patients With Acute Decompensated Heart Failure (EMPAG-HF)
P Christian Schulze et al. PMID: 35766022 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059038
Circulation. 2022 Jul 26;146(4):289-298. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059038. Epub 2022 Jun 29.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35766022/
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