主要な心血管有害事象に対するメトホルミンまたはライフスタイルへの介入は、プラセボと比較して有効なのか？
2型糖尿病は、心血管疾患のリスクを2～3倍増加させます（PMID: 8432214、Diabetes in America, 3rd Edition）。血糖値に関する機序が寄与していると考えられますが（Diabetes in America, 3rd Edition）、血糖値の集中的な管理によるリスク低減の試みは、さまざまな結果をもたらしています（PMID: 9742976、PMID: 18539917、PMID: 19092145、PMID: 18539916）。 当初は否定的であった臨床試験の長期追跡調査において（PMID: 18784090、PMID: 26039600）、短期間ではあるが有益性が示唆されたものがあります（PMID: 31167051）。 また、心筋梗塞生存者における長期的な有益性を示した肯定的な試験も1件報告されています（PMID: 24831989）。メトホルミンは、心筋梗塞および全心血管イベントの抑制に有効であることが、1つの試験で示されています（PMID: 9742977）。
高血糖は心血管イベントを予測するが、血糖値の低下は心血管イベントの発生を一貫して低下させないというこの複雑な状況は、糖尿病における心血管疾患の多因子病態を支持し、糖尿病に関連する心血管リスクの一部は非血糖経路によって媒介されると考えることができます。このように、糖尿病と動脈硬化の関連は、インスリン抵抗性（PMID: 14988302）や糖尿病予備群（PMID: 10333939）のような、より早期の代謝障害に根ざしている可能性があります。このことから、より早期の糖尿病予備軍への介入は、心血管疾患（CVD）の減少に関してより大きな利益をもたらす可能性があることを示唆しています。糖尿病予防の成功例（PMID: 19479072、PMID: 18502303、PMID: 11832527、PMID: 12876091） は、その介入がCVDリスクに及ぼす影響を検討しましたが、アカルボース（PMID: 12876091）を除き、明確な効果は確認されていません（PMID: 28917545）。しかし、生活習慣病介入研究であるDa Qing Diabetes Prevention Studyの延長フォローアップでは、23年後の心血管系死亡率（PMID: 25887356）に対して有益性が示されました。また、30年後の心血管系イベントに対しても有効でした（PMID: 31036503）。
DPP試験（Diabetes Prevention Program）におけるランダム化介入は、平均2.8年後に、プラセボと比較して、集中的なライフスタイルで58％、メトホルミンで31％の累積糖尿病発症を減少させるという大きな成功を収めました（PMID: 11832527）。また、DPPOS（DPP Outcomes Study）では、糖尿病予防の効果はランダム化後15年間も継続した追跡調査が行われています（PMID: 26377054）。
メトホルミンの有用性が示唆され、心血管危険因子（PMID: 24824548、PMID: 15838067）、動脈壁、（PMID: 11300445）、および冠動脈石灰化（PMID: 28476766）に対する有益性から、最近のDPPOSでは心血管への影響に焦点が当てられています。
そこで今回は、メトホルミンまたはライフスタイルへの介入をランダムに選択し、プラセボと比較して主要な心血管有害事象に及ぼす影響を評価した試験の長期的な結果についてご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
メトホルミンとライフスタイルへの介入はいずれも主要アウトカムを低下させませんでした。
| メトホルミン vs. プラセボ | ライフスタイル vs. プラセボの | |
| 非致死的な心筋梗塞、脳卒中、心血管死の 最初の発生 | ハザード比 1.03 （95％CI 0.78〜1.37） P=0.81 | ハザード比 1.14 （95％CI 0.87〜1.50） P=0.34 |
メトホルミン vs. プラセボのハザード比 1.03（95％CI 0.78〜1.37、P=0.81）、ライフスタイル vs. プラセボのハザード比 1.14（95％CI 0.87〜1.50、P=0.34）でした。
リスク因子を調整しても、これらの結果は変わりませんでした。拡張心血管系アウトカムに対しては、いずれの介入も効果を示しませんでした。
コメント
古くから使用されているメトホルミン、あるいはライフスタイルへの介入により血糖が降下することはよく知られています。早期介入としての血糖降下作用が、その後の心血管イベントの発生を中長期的に抑制すること（レガシー効果）が報告されていますが、充分に検討されていません。
さて、本試験結果によれば、21年間のDPPOS試験において、メトホルミンとライフスタイル介入は、プラセボと比較して、主要な心血管イベントを減少させませんでした。しかし、本試験では多くの交絡因子が残存しています。具体的には、ライフスタイル介入を全員に行ったこと、スタチンや降圧剤の試験外での広範な使用、ランダム試験期間中のメトホルミン使用量の減少、観察期間中におけるメトホルミン使用の経時的減少などが考えられ、これらの影響により介入効果が得られなかった可能性があります。過去の報告では、長期的な介入により心血管イベントの発生抑制が報告されていますので、まだまだ結論の出ないところであると考えられます。
続報に期待。
✅まとめ✅ メトホルミンとライフスタイル介入は、21年間のDPPOS試験における主要な心血管イベントを減少させなかったが、多くの交絡因子が残存していた。
根拠となった試験の抄録
背景：生活習慣の改善とメトホルミンによる糖尿病予防効果が示されているが、糖尿病発症に伴う心血管疾患の予防効果については不明である。DPP試験（Diabetes Prevention Program）およびDPPOS（Diabetes Prevention Program Outcomes Study）参加者の21年間の中央値追跡調査において、これらの介入により主要な心血管イベントの発生が減少したかどうかを検討した。
方法：DPP試験において、耐糖能異常を有する3,234例の参加者は、メトホルミン850 mg 1日2回投与、集中的なライフスタイル、またはプラセボにランダムに割り付けられ、3年間追跡された。DPPOS試験の次の平均18年のフォローアップ期間では、すべての参加者に、より集中的ではないグループの生活習慣への介入が行われ、メトホルミン群では非盲検下でメトホルミン投与が継続された。
主要アウトカムは、標準的な基準で判定された非致死的な心筋梗塞、脳卒中、心血管死の最初の発生とした。拡張心血管系アウトカムには、主要アウトカム、または心不全もしくは不安定狭心症による入院、冠動脈もしくは末梢血行再建術、血管造影により診断された冠動脈疾患、心電図によるサイレント心筋梗塞が含まれた。心電図と心血管危険因子は毎年測定した。
結果：メトホルミンとライフスタイルへの介入はいずれも主要アウトカムを低下させなかった。メトホルミン vs. プラセボのハザード比1.03（95％CI 0.78〜1.37、P=0.81）、ライフスタイル vs. プラセボのハザード比は1.14（95％CI 0.87〜1.50、P=0.34）である。危険因子を調整しても、これらの結果は変わらなかった。拡張心血管系アウトカムに対しては、いずれの介入も効果を示さなかった。
結論：メトホルミンとライフスタイル介入は、糖尿病の長期予防にもかかわらず、21年間のDPPOS試験における主要な心血管イベントを減少させなかった。ライフスタイルへのグループ介入を全員に行ったこと、スタチンや降圧剤の試験外での広範な使用、試験用メトホルミンの使用量の減少、試験外でのメトホルミン使用の経時的減少が介入の効果を希釈している可能性がある。
Clinicaltrials. gov; Unique identifiers: DPP（NCT00004992）およびDPPOS（NCT00038727）
キーワード：心血管疾患、2型糖尿病、メトホルミン
引用文献
Effects of Long-term Metformin and Lifestyle Interventions on Cardiovascular Events in the Diabetes Prevention Program and Its Outcome Study
Ronald B Goldberg et al. PMID: 35603600 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056756
Circulation. 2022 May 31;145(22):1632-1641. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056756. Epub 2022 May 23.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35603600/
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