欧州心臓律動学会（EHRA）が提唱する「1–3–6–12 Day rule」は実臨床を反映しているのか？
非弁膜症性心房細動（NVAF）に関連した急性虚血性脳卒中（IS）または一過性脳虚血発作（TIA）後早期に開始した直接経口抗凝固薬（DOAC）を用いた抗凝固療法は、実際の臨床現場においてワルファリンと比較して、主に頭蓋内出血（ICH）のリスク低下に起因する不良臨床評価項目のリスク低減と関連していることがわかっています（PMID: 30980560、PMID: 30470967、PMID: 31329212）。しかし、IS後のDOAC開始の最適なタイミングは依然として不明です。 DOACの早期投与と後期投与に関する現在進行中のランダム化試験の最終結果は公表されていません（PMID: 30415934）。91例の患者が参加したアピキサバンの早期投与とワルファリンの後期投与を比較した最近のランダム化試験では、アピキサバンの早期投与の安全性が示されました（PMID: 33626904）。
「1-3-6-12日ルール」は、IS/TIA発症後1～12日の間に神経学的重症度に応じて抗凝固療法の投与時期を段階的に増加させるというコンセンサスオピニオンとして知られており、重症度に応じて時期を変えるべきという観点から合理的です（PMID: 27567408）。しかし、DOACの早期投与が安全であることを示唆する観察データが増えていることから、1～3日、6～12日というタイミングは、実際の臨床現場で現在用いられているタイミングよりもやや遅いかもしれません。神経学的重症度を問わず急性期脳血管障害患者を対象としたSAMURAI（Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement）-NVAF登録では、発症後3日以内と4日以降にDOACを開始しても脳卒中、全身塞栓、大量出血、死亡のリスクは同等であることが分かっています（PMID: 31964290）。
「1-3-6-12日ルール」では、神経学的重症度によって投与開始時期が異なるため、神経学的重症度の異なる患者を分けてデータを再分析した方が良いと思われます。その結果、神経学的重症度にかかわらず、DOACの投与開始日を早めることがより現実的であると考えられました。
そこで今回、日本の2つのレジストリを用いて、IS/TIAの重症度に応じたDOACの最適な投与開始時期「1-2-3-4日ルール」を検証した研究結果をご紹介します。発症からDOAC投与開始までの期間の中央値は、早期投与群で2日（IQR 1〜2日）、後期投与群で7日（IQR 4〜10日）でした。
試験結果から明らかになったことは？
派生コホート1,797例において、DOACは中央値で一過性脳虚血発作後2日目、軽度、中等度、重度の脳卒中後それぞれ3、4、5日目に開始されました。
| 早期グループ （n=785） | 後期グループ （n=1,012） | 調整ハザード比 （95%CI） P値 | |
| 脳卒中または全身性塞栓症 | 1.9% | 3.9% | 0.50 （0.27〜0.89） P=0.019 |
| 虚血性脳卒中 | 1.7% | 3.2% | 0.54 （0.27〜0.999） P=0.0497 |
| 大出血 | 0.8％ | 1.0％ | 0.81 （0.28〜2.19） P=0.687 |
脳卒中または全身性塞栓症は、DOACをそれぞれ1、2、3、4日以内に開始した早期グループ（n=785）が後期グループ（n=1,012）より少なく（1.9% vs. 3.9%、調整ハザード比 0.50［95%CI 0.27〜0.89］）、また虚血性脳卒中は（1.7% vs. 3.2%、0.54［0.27〜0.999］）より一般的でした。大出血は2群間で同程度でした（0.8％ vs. 1.0％）。
検証の結果、虚血性脳卒中（2.4% vs. 2.2%）と頭蓋内出血（0.2% vs. 0.6%）は、派生データを用いて定義した早期グループ（n=547）および後期グループ（n=1,483）において、同様に一般的であることが示されました。
コメント
欧州心臓律動学会（European Heart Rhythm Association: EHRA）では、以前より「1–3–6–12 Day rule」を提唱しており、一過性脳虚血発作では発症1日後、脳梗塞例では重症度に応じて軽症例（NIHSS <8）では発症3日後、中等症（NIHSS 8〜15）では発症6日後、重症例（NIHSS ≥16）では発症14日後からの抗凝固開始を推奨しています。ただし、この推奨はエキスパートオピニオンとして提唱され、エビデンスに基づいたものではありません。したがって、より実臨床に即したDOAC投与開始時期の検証、これによる各アウトカムへの影響について実証することが求められます。
さて、本試験結果によれば、イベント発生からDOAC投与開始までの期間の中央値で早期投与群（中央値 2日、IQR 1〜2日）と後期投与群（中央値 7日、IQR 4〜10日）に分けて観察した場合、脳卒中または全身性塞栓症の発生率は、早期投与群で有意に低値でした。区間推定値が広いですが、虚血性脳卒中の発生率についても有意に低いことが明らかになりました。一方で、大出血については2群間で差がありませんでした。
脳卒中の重症度によりDOACを早期に投与する「1-2-3-4 Day rule」は、経験的に用いられてきた「1–3–6–12 Day rule」よりも有用である可能性があります。現在実施中のランダム化比較試験の結果が待たれます。
✅まとめ✅ 日本人とヨーロッパ人の集団において、脳卒中の重症度に応じて1、2、3、4日以内にDOACを早期に投与することは、脳卒中や全身性塞栓症の再発リスクを減少させ、大出血を増加させないかもしれない。
根拠となった試験の抄録
背景：急性脳梗塞や一過性脳虚血発作後の非弁膜症性心房細動患者に対する直接経口抗凝固薬（DOAC）投与開始の「1-3-6-12日ルール*」では、臨床現場よりも遅いタイミングでの投与が推奨されることがある。我々は、脳卒中の重症度に応じたより実際的なDOAC投与開始の最適タイミングを検討した。
*欧州心臓律動学会（European Heart Rhythm Association: EHRA）では、以前より1–3–6–12 Day ruleを提唱している。一過性脳虚血発作では1日後、脳梗塞例では重症度に応じて軽症例（NIHSS <8）では3日後、中等症（NIHSS 8〜15）では6日後、重症例（NIHSS ≥16）では14日後からの抗凝固開始を推奨している。ただし、この推奨はエキスパートオピニオンとして提唱され、エビデンスに基づいたものではない。
方法：日本における前向き登録、Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement-nonvalvular atrial fibrillation（SAMURAI；2011年9月～2014年3月）およびRELAXED（2014年2月～2016年4月）の統合データを使用した。患者は、米国国立衛生研究所脳卒中スケールスコア（NIHSS）により、一過性脳虚血発作と3つの脳卒中サブグループに分けられた：軽度（0～7）、中等度（8～15）、重度（≥16）。早期治療群は、各サブグループの開始日（中央値）よりも早くDOACを開始した患者と定義された。アウトカムは、90日以内の脳卒中または全身性塞栓症の再発、虚血性脳卒中、重度出血の複合とした。検証にはヨーロッパの6つの前向きレジストリを使用した。
結果：派生コホート1,797例において、DOACは中央値で一過性脳虚血発作後2日目、軽度、中等度、重度の脳卒中後それぞれ3、4、5日目に開始された。脳卒中または全身性塞栓症は、DOACをそれぞれ1、2、3、4日以内に開始した早期グループ（n=785）が後期グループ（n=1,012）より少なく（1.9% vs. 3.9%、調整ハザード比 0.50［95%CI 0.27〜0.89］）、また虚血性脳卒中は（1.7% vs. 3.2%、0.54［0.27〜0.999］）より一般的であった。大出血は2群間で同程度だった（0.8％ vs. 1.0％）。検証の結果、虚血性脳卒中（2.4% vs. 2.2%）と頭蓋内出血（0.2% vs. 0.6%）は、派生データを用いて定義した早期グループ（n=547）および後期グループ（n=1,483）において、同様に一般的であることが示された。
結論：日本人とヨーロッパ人の集団において、脳卒中の重症度に応じて1、2、3、4日以内にDOACを早期に投与することは、脳卒中や全身性塞栓症の再発リスクを減少させるために実行可能であり、大出血を増加させないものと思われた。これらの知見は、DOACの至適投与時期をより明確にするための現在進行中のランダム化試験を支持するものである。
キーワード：急性虚血性脳卒中、抗凝固療法、心房細動、心塞栓症、脳卒中予防
引用文献
Practical “1-2-3-4-Day” Rule for Starting Direct Oral Anticoagulants After Ischemic Stroke With Atrial Fibrillation: Combined Hospital-Based Cohort Study
Shunsuke Kimura et al. PMID: 35105180 DOI: 10.1161/STROKEAHA.121.036695
Stroke. 2022 Feb 2;STROKEAHA121036695. doi: 10.1161/STROKEAHA.121.036695. Online ahead of print.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35105180/
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