アンブロキソールがパーキンソン病認知症に有効？
アンブロキソール（ambroxol）といえば、痰を切る去痰薬として知られていますが、実は神経変性疾患の分子シャペロンとしての可能性も注目されています。
特に、β-グルコセレブロシダーゼ（GCase）遺伝子変異はパーキンソン病認知症（PDD）のリスク因子とされており、その酵素活性を高めることが治療戦略の一つとして研究されています。
今回ご紹介するのは、アンブロキソールの安全性と認知機能への効果を検証した52週間の第2相ランダム化比較試験（RCT）の結果です。
研究の概要
研究デザイン
- 二重盲検・プラセボ対照・無作為化比較試験（第2相）
- 単施設、紹介ベースでの登録
- 期間：2015年2月〜2023年6月（52週間）
対象者
- パーキンソン病認知症（PDD）患者 55名
- 条件：50歳以上、認知機能障害前に少なくとも1年以上パーキンソン病を罹患、軽度〜中等度認知症、安定した薬物療法、介護パートナーの同意
介入群
- アンブロキソール低用量群（525 mg/日）8名
- アンブロキソール高用量群（1050 mg/日）22名（1名除外）
- プラセボ群 24名
評価項目
- 主要アウトカム（有効性）：ADAS-Cog-13（アルツハイマー型認知症評価尺度）およびCGIC（臨床全般印象スケール）
- 安全性評価：有害事象の発生頻度
- 薬理学的指標：血漿・髄液中アンブロキソール濃度、GCase活性
試験結果から明らかになったことは？
■ 有効性評価
- 認知機能スコア（ADAS-Cog-13、CGIC）において、アンブロキソール群とプラセボ群で有意差は認められず
- 認知機能改善や進行抑制の効果は本試験では確認されなかった
■ 安全性と忍容性
| 指標 | アンブロキソール群 | プラセボ群 |
|---|---|---|
| 有害事象数 | 193件（うち消化器系23件, 12%） | 172件（うち消化器系9件, 5%） |
| 忍容性 | 良好（重大な副作用なし） | 同様に良好 |
■ 薬理学的効果（ターゲットエンゲージメント）
- 血漿中濃度（高用量群）：7.48 μM（95%CI 6.08–8.87）
- 髄液中濃度：0.73 μM（95%CI 0.64–0.81）
- GCase活性（26週時）：アンブロキソール群 12.45 nmol/h/mg vs. プラセボ群 8.50（P=0.05）
→ GCase活性は有意に上昇
コメント
◆臨床的意義
本試験は、アンブロキソールがPDD患者において安全で忍容性が高く、標的であるGCase活性を有意に増加させることを初めてRCTで示した研究です。
一方で、認知機能に対する有効性は確認されず、本試験では神経症状の改善または進行抑制には結びつかなかったという結果でした。
とはいえ、脳内移行性や酵素活性上昇が確認されたことは大きな一歩であり、今後の用量調整や長期追跡による有効性検証が期待されます。
◆試験の限界
- 単施設・小規模（55例）であり、外的妥当性に限界がある
- 男性が多く（全体の約84%）、性別による差異が考慮されていない
- 主要評価項目がアルツハイマー型評価スケール（ADAS-Cog）であり、PDD特有の認知障害（注意・遂行機能など）を反映しにくい可能性
- 投与期間が1年と中長期的な効果評価には短い可能性あり
◆今後の検討課題
- より大規模・多施設での第3相試験による有効性の再検証
⇒今回の第2相試験の結果から実施する可能性は低い - PDDに適した認知評価スケール（例：MoCA、DAD）の導入
- 早期PDDやMCI段階への介入による予防的効果の検証
- GCase酵素上昇がアルファシヌクレイン蓄積や神経変性に及ぼす影響の解明（バイオマーカー研究）
大変興味深い研究結果ではありますが、有望とは言えない結果です。GCase活性を有するほかの候補薬での検証を進めた方がよいかもしれません。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、パーキンソン病認知症患者において、アンブロキソールは安全で忍容性が高く、標的への関与を示したことを明らかにした。しかし、アンブロキソールの認知機能への影響は確認されなかった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性： β-グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異はパーキンソン病性認知症（PDD）の主要な危険因子であり、細胞および動物においてβ-グルコセレブロシダーゼレベルの上昇はα-シヌクレインを減少させます。アンブロキソールはβ-グルコセレブロシダーゼのシャペロンであり、β-グルコセレブロシダーゼレベルを上昇させます。
目的： PDDにおけるアンブロキソールの安全性と忍容性を調べ、認知障害の改善または進行遅延に対するアンブロキソールの有効性をテストし、薬理学的データを取得します。
試験設計、設定、および参加者： 本試験は、2015年2月から2023年6月にかけて実施された、52週間の第2相二重盲検プラセボ対照ランダム化臨床試験です。本試験は単一施設で実施され、紹介に基づいて実施されました。対象は、50歳以上で、認知障害発症前にパーキンソン病を少なくとも1年間罹患し、軽度から中等度の認知症を有し、安定した薬剤を服用しており、研究パートナーがいるPDD患者でした。
介入： アンブロキソール低用量（1日525mg）、高用量（1日1050mg）、またはプラセボ。
主要評価項目および指標： 安全性および忍容性の評価項目は有害事象であった。主要有効性評価項目は、アルツハイマー病評価尺度認知サブスケール第13版（ADAS-Cog-13）および臨床医による全般的変化印象（CGIC）であった。
結果： 合計75名の患者をスクリーニングし、55名をランダム化した。31名がアンブロキソールを投与され、低用量群には8名（平均年齢、78.8[SD 3.4]歳、全員男性）、高用量群には22名（平均年齢 70.7[SD 7.6]歳、男性19名[86.4%]）が投与された。1名の患者は進行性核上性麻痺と診断されたため高用量群から除外された。合計24名（平均年齢 72.7[SD 6.3]歳、男性19名[79.2%]）がプラセボ群に含められた。アンブロキソールを投与された参加者（193件の有害事象のうち23件[12%]）は、プラセボを投与された参加者（172件の有害事象のうち9件[5%]）よりも胃腸の有害事象が多かった。統計解析では、アンブロキソール高用量群とプラセボ群を比較した。主要評価項目および副次評価項目において群間差を示唆するエビデンスは得られなかった。漸増投与終了時の高用量アンブロキソール濃度の平均は、血漿中で7.48μM（SD 3.17μM、95%CI 6.08～8.87μM）、脳脊髄液中で0.73μM（0.07μM、95%CI 0.64～0.81μM）であった。β-グルコセレブロシダーゼ濃度の平均は、26週目にアンブロキソール群で12.45 [SD 1.97] nmol/h/mg、プラセボ群で8.50 [SD 1.96] nmol/h/mgと、プラセボ群で有意に高かった。プラセボと比較したアンブロキソール群では、有意に高い死亡リスク（91%CI 7.65～9.34 nmol/h/mg、P=0.05）が認められた。
結論と関連性： このランダム化臨床試験の結果は、アンブロキソールが安全で忍容性が高く、標的への関与を示したことを明らかにした。しかし、アンブロキソールの認知機能への影響は確認されなかった。
試験登録: ClinicalTrials.gov 識別子 NCT02914366
引用文献
Ambroxol as a Treatment for Parkinson Disease Dementia: A Randomized Clinical Trial
Carolina R A Silveira et al. PMID: 40587145 PMCID: PMC12210149 (available on 2026-06-30) DOI: 10.1001/jamaneurol.2025.1687
JAMA Neurol. 2025 Jun 30:e251687. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1687. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40587145/
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