はじめに：この論文でわかること
顕微鏡的大腸炎（microscopic colitis：MC）は、水様性下痢を主症状とする炎症性腸疾患で、高齢者に多くみられるにもかかわらず、内視鏡での異常は乏しく、病理検査での診断が必要です。
一部の薬剤、特にPPI（プロトンポンプ阻害薬）やNSAIDs、SSRIなどがMCのリスク因子として指摘されてきましたが、それらのエビデンスは多くが観察研究でバイアスの影響を受けやすいとされていました。
今回ご紹介する研究は、スウェーデン全住民データベースを用い、6つの薬剤を対象にターゲットトライアル模倣設計で検討した、現時点で最も方法論的に厳密な検証の一つといえる内容です。
研究の概要
研究デザイン
- ターゲットトライアル模倣設計（target trial emulation）
- 6つの薬剤群に対する個別の検証
- 全国規模の後ろ向きコホート研究
対象者・データソース
- 2006〜2017年にスウェーデンに居住する65歳以上の高齢者（最大263万人）
- 病理診断データは全国ヒストパソロジーデータベース「ESPRESSO」より取得
- 主要評価項目：病理組織で診断されたMCの発症
比較群の例（いずれも新規使用者同士の比較）
- ACE阻害薬 vs. CCB
- ARB vs. CCB
- NSAIDs vs. 非使用者
- PPI vs. 非使用者
- スタチン vs. 非使用者
- SSRI vs. ミルタザピン
試験結果から明らかになったことは？
| 薬剤比較 | 12か月時点のリスク差（RD） |
|---|---|
| ACE阻害薬 vs. CCB | ほぼ差なし |
| ARB vs. CCB | ほぼ差なし |
| NSAIDs vs. 非使用 | ほぼ差なし |
| PPI vs. 非使用 | ほぼ差なし |
| スタチン vs. 非使用 | ほぼ差なし |
| SSRI vs. ミルタザピン | 0.04%（95%CI 0.03–0.05%） |
また、複数の薬剤で「大腸内視鏡が行われたが異常なし（組織学的にも正常）」という結果が多く、これは健康意識が高い患者のスクリーニングバイアスの可能性が示唆されています。
考察
◆臨床的意義
これまで、MCの原因としてしばしば薬剤が挙げられてきましたが、本研究では従来の観察研究で見られた薬剤とMCの関連が、多くの場合「因果関係」とまでは言えないことが示されました。
特にPPIやNSAIDsなどについてはリスク差がほぼゼロであり、慎重な処方中止の検討が求められるようなエビデンスとは言えないという新たな見解が提示された形です。
一方で、SSRIとMCとの関連だけが統計的にわずかに有意であり、臨床的な影響は小さいながらも、注意喚起に値する可能性があります。
◆試験の限界
- プライマリケア（開業医）での診療情報が取得できなかったため、症状や既往疾患による交絡の補正に限界がある。
- 薬剤開始の背景（症状・適応）により検査実施率が異なる（サーベイランスバイアス）の可能性がある。
- 投薬アドヒアランスや服薬継続期間について詳細な情報が不足している。
- リスク差は非常に小さく、臨床的な意義が限定的である点には注意が必要。
◆今後の検討課題
- プライマリケアデータを統合した研究により、症状や既往歴を加味したさらなる交絡因子調整が必要。
- SSRIについては、**種類ごとのリスク差（例：セルトラリン vs パロキセチンなど）**の詳細解析が求められる。
- 長期間の服用や高齢者以外の集団（若年者、女性など）への影響評価も重要な今後の課題。
- 症状出現から内視鏡実施までのタイムラグも精密に検討することで、診断バイアスの影響を評価可能となる。
まとめ
- 本研究では、PPI、NSAIDs、スタチンなどの薬剤がMCリスクを明確に増加させる因果関係は示されなかった。
- SSRIのみわずかにリスク増加が示唆されたが、絶対リスク差は0.04%と非常に小さい。
- 薬剤性MCを疑う際には、薬歴の見直しとあわせて、検査バイアスや併存疾患の影響も考慮する必要がある。
これまでに報告された結果は、観察研究が多く、より質の高い研究が求められていました。標的試験模倣研究の結果、薬剤の使用と顕微鏡的大腸炎の発症リスクに関連性はみられませんでした。
とはいえ、本研究はスウェーデン人を対象とした結果であることから、日本人にも同様の結果が得られるかは不明です。また、データ欠損から交絡が残存していている可能性が考えられます。
続報に期待。
✅まとめ✅ スウェーデンの人口ベースデータを用いた標的試験模倣研究の結果、これまで疑われてきたほとんどの薬理学的誘因と顕微鏡的大腸炎（MC）リスクとの因果関係を示す証拠は得られなかった。過去に報告された関連性やSSRI開始との持続的な関連性は、サーベイランスバイアスによるものと考えられる。
根拠となった試験の抄録
背景： いくつかの薬剤が顕微鏡的大腸炎（MC）の潜在的な危険因子として特定されていますが、これまでのところ、方法論的限界によって証拠が得られていません。
目的： 過去にMCに関連するとされた薬剤の、MCのリスクに対する潜在的な因果関係を調べること。
試験設計： 6つの薬剤をターゲットとした標的試験模倣研究。
試験設定： スウェーデン。
試験参加者： 2006年から2017年の間に適格基準を満たした65歳以上のスウェーデン居住者全員（n=191,482～2,634,777）。
測定： 主要評価項目は生検で確認されたMCであった。診断日は、スウェーデンの全国組織病理コホートESPRESSO（Epidemiology Strengthened by histoPathology Reports in Sweden）から得た。MCの12ヶ月および24ヶ月の累積発生率と絶対リスク差は、逆確率重み付け法により推定した。
結果： 12ヶ月および24ヶ月間のMCの累積発生率は、全ての治療戦略において0.5%未満でした。アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACE）とカルシウムチャネル遮断薬（CCB）の開始、アンジオテンシン受容体遮断薬とCCBの開始、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の開始と未開始、プロトンポンプ阻害薬の開始と未開始、スタチンの開始と未開始を比較した場合、推定12ヶ月リスク差はほぼゼロでした。選択的セロトニン受容体阻害薬（SSRI）とミルタザピンを比較した場合の推定12ヶ月リスク差は0.04%（95%信頼区間 0.03%～0.05%）でした。24ヶ月リスク差についても同様の結果でした。また、いくつかの薬剤は、大腸粘膜生検結果が正常であっても大腸内視鏡検査を受けるリスク増加と関連していました。
試験の限界： 医療サービスの利用状況やサーベイランスの違いにより、残留バイアスが存在する可能性がある。プライマリケアのデータが不足しているため、大腸内視鏡検査を受けるリスクを高める症状や診断の測定と調整が制限されている。
結論： これまで疑われてきたほとんどの薬理学的誘因とMCリスクとの因果関係を示す証拠は得られなかった。過去に報告された関連性やSSRI開始との持続的な関連性は、サーベイランスバイアスによるものと考えられる。
主な資金提供元： 国立衛生研究所およびスウェーデン研究評議会
引用文献
Medications and Risk for Microscopic Colitis: A Nationwide Study of Older Adults in Sweden
Hamed Khalili et al. PMID: 40587856 DOI: 10.7326/ANNALS-25-00268
Ann Intern Med. 2025 Jul 1. doi: 10.7326/ANNALS-25-00268. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40587856/
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