ネモリズマブとTCS-TCIバックグラウンド治療の併用は有効か？
インターロイキン（IL）-31受容体サブユニットα拮抗薬であるネモリズマブは、アトピー性皮膚炎におけるIL-31経路を阻害することでかゆみと皮膚炎症を鎮めます。
今回ご紹介するのは、アトピー性皮膚炎におけるネモリズマブの有効性と安全性を評価するために実施された2件の国際共同第3相試験の結果です。
ARCADIA 1およびARCADIA 2は、中等症から重症のアトピー性皮膚炎で、そう痒症を伴い、ステロイド外用薬で効果不十分な成人および思春期の参加者（12歳以上）を対象とした48週間のランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験です。試験参加者は、両試験を通じて22ヵ国の281の診療所、病院、および学術センターから登録され、ネモリズマブ30mg（ベースライン負荷量60mg）を皮下投与する群、またはマッチングプラセボを4週に1回、バックグラウンドとしてコルチコステロイド外用薬（TCS）とカルシニューリン阻害薬（TCI）外用薬（TCS-TCIバックグラウンド治療）を併用する群にランダムに割り付けられました（2：1）。
ランダム化は双方向反応技術を用いて行われ、ベースラインの疾患およびそう痒症の重症度によって層別化されました。試験スタッフと参加者は試験期間中マスクされ、アウトカム評価者はデータベースがロックされるまでマスクされました。
ベースライン後16週目の主要評価項目はInvestigator’s Global Assessment（IGA）の成功（ベースラインから2点以上改善した0点［透明な皮膚］または1点［ほぼ透明な皮膚］）およびEczema Area and Severity Indexのベースラインからの75％以上の改善（EASI-75反応）でした。
転帰率はランダム化層で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定で群間比較されました。主な副次評価項目は、1週目、2週目、4週目、16週目にピークそう痒症数値評価尺度（PP-NRS）スコアが4点以上改善した参加者の割合、4週目および16週目にPP-NRSスコアが2点未満、16週目に睡眠障害数値評価尺度スコアが4点以上改善、16週目にEASI-75反応＋PP-NRSスコアが4点以上改善、16週目にIGA成功＋PP-NRSスコアが4点以上改善した参加者の割合でした。
有効性解析はintention-to-treatベースで行われ、安全性解析はネモリズマブまたはプラセボを1回投与された全参加者が対象となりました。
試験結果から明らかになったことは？
2019年8月9日から2022年11月2日の間に、両試験で1,728人が登録されました：1,142人がネモリズマブ＋TCS-TCI（ARCADIA 1では620人、ARCADIA 2では522人）、586人がプラセボ＋TCS-TCI（ARCADIA 1では321人、ARCADIA 2では265人）に割り付けられました。ARCADIA 1には男性500人（53％）、女性441人（47％）が参加し、ARCADIA 2には男性381人（48％）、女性406人（52％）が参加しました。平均年齢は治療群間で33.3歳（SD 15.6）〜35.2歳（SD 17.0）でした。
| ネモリズマブ＋TCS-TCI vs. プラセボ＋TCS-TCI | IGA成功 | EASI-75反応の改善 |
| ARCADIA 1 | 調整後百分率差 11.5％ （97.5％CI 4.7〜18.3） p＝0.0003 | 調整後百分率差 14.9％ （97.5％CI 7.8〜22.0） p<0.0001 |
| ARCADIA 2 | 調整後百分率差 12.2％ （97.5％CI 4.6〜19.8） p=0.0006 | 調整後百分率差 12.5％ （97.5％CI 4.6〜20.3） p=0.0006 |
両試験とも主要評価項目を達成しました：16週目に、ネモリズマブ＋TCS-TCIを投与された参加者のうち、プラセボ＋TCS-TCIを投与された参加者より多くの割合でIGA成功（ARCADIA 1：620例中221例[36％] vs. 321例中79例[25％]；調整後百分率差 11.5％、97.5％CI 4.7〜18.3、p＝0.0003；ARCADIA 2：521例中197例[38％]：522例中197例[38％] vs. 265例中69例[26％]；調整後百分率差 12.2％、97.5％CI 4.6〜19.8、p=0.0006）、EASI-75反応の改善（ARCADIA 1：270例[44％] vs. 93例[29％]、調整後百分率差 14.9％、97.5％CI 7.8〜22.0、p<0.0001；ARCADIA 2：220例[42％] vs. 80例[30％]、調整後百分率差 12.5％、97.5％CI 4.6〜20.3、p=0.0006）が示されました。
ネモリズマブ投与により、かゆみの改善（1週目から）、睡眠の改善（16週目まで）など、すべての主要副次評価項目で有意な効果が認められました。
安全性プロファイルは、ネモリズマブ＋TCS-TCI療法とプラセボ＋TCS-TCI療法で同様でした。安全性試験において、ネモリズマブ＋TCS-TCIを投与された616例中306例（50％）（ARCADIA 1）および519例中215例（41％）（ARCADIA 2）に少なくとも1件の治療上緊急の有害事象が認められました（重篤な治療上緊急の有害事象はそれぞれ6例［1％］および13例［3％］）； また、プラセボとTCS-TCIを併用投与された321例（ARCADIA 1）の146例（45％）および263例（ARCADIA 2）の117例（44％）に少なくとも1件の治療上緊急の有害事象が認められました（重篤な治療上緊急の有害事象はそれぞれ4例［1％］および3例［1％］）。ARCADIA 2では、ネモリズマブに関連すると考えられる重篤な治療上緊急の有害事象が5人（1%）に10件報告されました。
コメント
ネモリズマブ（商品名：ミチーガ）は、「アトピー性皮膚炎に伴うそう痒（既存治療で効果不十分な場合に限る）」を効能・効果として承認されました。2022年10月に発売されています。基本的に、アトピー性皮膚炎の治療を継続することが求められていますが、外用薬との併用効果についてはデータが不充分です。
さて、ARCADIA試験の併合解析の結果、ネモリズマブとコルチコステロイド外用薬/カルシニューリン阻害薬外用の併用療法は有効であり、中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有する成人および青年において、炎症とかゆみにおいて統計学的および臨床的に有意な改善を示しました。また、かゆみや睡眠についても改善が認められていることから患者QOLの向上が期待できます。一方、主要評価項目であるIGAの実臨床における有益性（臨床的に意義のある差異の最小差, MCIDなど）については結論が得られていません。プラセボと比較してどのくらいの差があれば、実臨床において有益であるのか更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ ARCADIA試験の併合解析の結果、ネモリズマブとコルチコステロイド外用薬/カルシニューリン阻害薬外用の併用療法は有効であり、中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有する成人および青年において、炎症とかゆみにおいて統計学的および臨床的に有意な改善を示した。
根拠となった試験の抄録
背景：インターロイキン（IL）-31受容体サブユニットα拮抗薬であるネモリズマブは、アトピー性皮膚炎におけるかゆみと皮膚炎症のIL-31経路を阻害する。アトピー性皮膚炎におけるネモリズマブの有効性と安全性を評価するため、2つの国際共同第3相試験が行われた。本稿では、両試験の初回治療期間16週間の結果を報告する。
方法：ARCADIA 1およびARCADIA 2は、中等症から重症のアトピー性皮膚炎で、そう痒症を伴い、ステロイド外用薬で効果不十分な成人および思春期の参加者（12歳以上）を対象とした48週間のランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験である。参加者は、両試験を通じて22ヵ国の281の診療所、病院、および学術センターから登録され、ネモリズマブ30mg（ベースライン負荷量60mg）を皮下投与する群、またはマッチングプラセボを4週に1回、バックグラウンドとしてコルチコステロイド外用薬（TCS）とカルシニューリン阻害薬（TCI）外用薬（TCS-TCIバックグラウンド治療）を併用する群にランダムに割り付けられた（2：1）。ランダム化は双方向反応技術を用いて行われ、ベースラインの疾患およびそう痒症の重症度によって層別化された。試験スタッフと参加者は試験期間中マスクされ、アウトカム評価者はデータベースがロックされるまでマスクされた。
ベースライン後16週目の主要評価項目はInvestigator’s Global Assessment（IGA）の成功（ベースラインから2点以上改善した0点［透明な皮膚］または1点［ほぼ透明な皮膚］）およびEczema Area and Severity Indexのベースラインからの75％以上の改善（EASI-75反応）であった。
転帰率はランダム化層で調整したCochran-Mantel-Haenszel検定で群間比較した。
主な副次評価項目は、1週目、2週目、4週目、16週目にピークそう痒症数値評価尺度（PP-NRS）スコアが4点以上改善した参加者の割合、4週目および16週目にPP-NRSスコアが2点未満、16週目に睡眠障害数値評価尺度スコアが4点以上改善、16週目にEASI-75反応＋PP-NRSスコアが4点以上改善、16週目にIGA成功＋PP-NRSスコアが4点以上改善した参加者の割合であった。
有効性解析はintention-to-treatベースで行われ、安全性解析はネモリズマブまたはプラセボを1回投与された全参加者を対象とした。両試験とも終了している（ClinicalTrials.gov：ARCADIA 1、NCT03985943およびARCADIA 2、NCT03989349）。
所見：2019年8月9日から2022年11月2日の間に、両試験で1,728人が登録された： 1,142人がネモリズマブ＋TCS-TCI（ARCADIA 1では620人、ARCADIA 2では522人）、586人がプラセボ＋TCS-TCI（ARCADIA 1では321人、ARCADIA 2では265人）に割り付けられた。ARCADIA 1には男性500人（53％）、女性441人（47％）が参加し、ARCADIA 2には男性381人（48％）、女性406人（52％）が参加した。平均年齢は治療群間で33.3歳（SD 15.6）から35.2歳（17.0）であった。両試験とも主要評価項目を達成した；16週目に、ネモリズマブ＋TCS-TCIを投与された参加者のうち、プラセボ＋TCS-TCIを投与された参加者より多くの割合でIGA成功（ARCADIA 1：620例中221例[36％] vs. 321例中79例[25％]；調整後百分率差 11.5％、97.5％CI 4.7〜18.3、p＝0.0003；ARCADIA 2：521例中197例[38％]：522例中197例[38％] vs. 265例中69例[26％]；調整後百分率差 12.2％、97.5％CI 4.6〜19.8、p=0.0006）、EASI-75反応（ARCADIA 1：270例[44％] vs. 93例[29％]、調整後百分率差 14.9％、97.5％CI 7.8〜22.0、p<0.0001；ARCADIA 2：220例[42％] vs. 80例[30％]、調整後百分率差 12.5％、97.5％CI 4.6〜20.3、p=0.0006）が示された。ネモリズマブ投与により、かゆみの改善（1週目から）、睡眠の改善（16週目まで）など、すべての主要副次評価項目で有意な効果が認められた。安全性プロファイルは、ネモリズマブ＋TCS-TCI療法とプラセボ＋TCS-TCI療法で同様であった。安全性試験において、ネモリズマブ＋TCS-TCIを投与された616例中306例（50％）（ARCADIA 1）および519例中215例（41％）（ARCADIA 2）に少なくとも1件の治療上緊急の有害事象が認められた（重篤な治療上緊急の有害事象はそれぞれ6例［1％］および13例［3％］）； また、プラセボとTCS-TCIを併用投与された321例（ARCADIA 1）の146例（45％）および263例（ARCADIA 2）の117例（44％）に少なくとも1件の治療上緊急の有害事象が認められた（重篤な治療上緊急の有害事象はそれぞれ4例［1％］および3例［1％］）。ARCADIA 2では、ネモリズマブに関連すると考えられる重篤な治療上緊急の有害事象が5人（1%）に10件報告された。
解釈：ネモリズマブとコルチコステロイド外用薬/カルシニューリン阻害薬外用の併用療法は有効であり、中等症から重症のアトピー性皮膚炎を有する成人および青年において、炎症とかゆみにおいて統計学的および臨床的に有意な改善を示した。ネモリズマブが承認されれば、現在の治療法の価値ある延長となる可能性がある。
資金提供：ガルデルマ社
引用文献
Nemolizumab with concomitant topical therapy in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (ARCADIA 1 and ARCADIA 2): results from two replicate, double-blind, randomised controlled phase 3 trials
Jonathan I Silverberg et al. PMID: 39067461 DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01203-0
Lancet. 2024 Aug 3;404(10451):445-460. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01203-0. Epub 2024 Jul 24.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39067461/
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