β-ラクタム系抗生物質：持続投与 vs. 間欠投与
時間依存性的な抗菌薬であるβ-ラクタム系抗生物質は、最小発育阻止濃度（MIC）以上の血中濃度を維持できている時間が長ければ長いほど効果を発揮することが報告されています。したがって、持続投与が求められますが、β-ラクタム系抗生物質はMIC未満でも抗菌作用を示すことから間欠投与でも有効である可能性があります。特に敗血症患者において、静注ルートを1つ占有するか否かは、患者及び医療従事者の負担の観点から重要なポイントです。
β-ラクタム系抗菌薬の持続投与が間欠投与に比べて敗血症患者の死亡リスクを低下させるかどうかを明らかにするためのエビデンスは充分ではありません。そこで今回は、敗血症を有する重症患者において、β-ラクタム系抗生物質（ピペラシリン-タゾバクタムまたはメロペネム）の持続投与と間欠投与のどちらが90日後の全死因死亡率を低下させるかを評価することを目的に実施されたランダム化比較試験（BLING III試験）の結果をご紹介します。
本試験は、オーストラリア、ベルギー、フランス、マレーシア、ニュージーランド、スウェーデン、イギリスの集中治療室（ICU）104施設で実施された国際非盲検ランダム化比較試験です。募集は2018年3月26日から2023年1月11日まで行われ、追跡調査は2023年4月12日に終了しました。参加者は、敗血症に対してピペラシリン-タゾバクタムまたはメロペネムによる治療を受けた重症成人（≧18歳）でした。
適格患者は、24時間等価量のβ-ラクタム系抗生物質の持続投与（n=3,498）または間欠投与（n=3,533）のいずれかにランダムに割り付けられ、臨床医が決定した治療期間またはICU退院までのいずれか早い方の期間投与されました。
本試験の主要アウトカムはランダム化後90日以内の全死因死亡率でした。副次的転帰は、ランダム化後14日までの臨床的治癒、ランダム化後14日までの多剤耐性菌またはClostridioides difficile感染の新規獲得、コロニー形成、または感染、ICU死亡率、および院内死亡率でした。
試験結果から明らかになったことは？
ランダム化された参加者7,202人のうち、7,031人（平均年齢 59［SD 16］歳；女性 2,423人［35％］）が一次解析に組み入れるための同意要件を満たしました（97.6％）。
| 持続投与 | 間欠投与 | 絶対差 （95％CI） | オッズ比 （95％CI） | |
| 90日以内の死亡 | 3,474人中864人 （24.9％） | 3,507人中939人 （26.8％） | 絶対差 -1.9％ （-4.9％ ～ 1.1％） | オッズ比 0.91 （0.81～1.01） P=0.08 |
| 臨床的治癒率 | 1,930/3,467例 （55.7％） | 1,744/3,491例 （50.0％） | 絶対差 5.7％ （2.4％～9.1％） | – |
90日以内に、持続投与が割り付けられた患者 3,474人中864人（24.9％）が死亡したのに対し、間欠投与が割り付けられた患者 3,507人中939人（26.8％）が死亡しました（絶対差 -1.9％、95％CI -4.9％ ～ 1.1％；オッズ比 0.91、95％CI 0.81～1.01；P=0.08）。
臨床的治癒率は持続投与群と間欠投与群で高かった（それぞれ1,930/3,467例[55.7％]、1,744/3,491例[50.0％]；絶対差 5.7％、95％CI 2.4％～9.1％）。
その他の副次的アウトカムには統計学的な差はみられませんでした。
コメント
敗血症患者におけるβ-ラクタム系抗生物質の持続投与が、間欠投与よりも優れているのかについては充分に検証されていません。
さて、ランダム化比較試験の結果、β-ラクタム系抗生物質の持続投与と間欠投与の間で観察された90日死亡率の差は、一次解析では統計学的有意性を満たしませんでした。ただし、臨床的治癒率は、持続投与の方が高く、絶対差で5.7%でした。
これまでの研究結果からも、敗血症の死亡率において、β-ラクタム系抗生物質の持続投与と間欠投与の間に差は示されていません。どちらを選択しても良い、というように受け取れますが、死亡リスク以外のアウトカムも踏まえた意思決定が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ ランダム化比較試験の結果、β-ラクタム系抗生物質の持続投与と間欠投与の間で観察された90日死亡率の差は、一次解析では統計学的有意性を満たさなかった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：β-ラクタム系抗菌薬の持続投与が間欠投与に比べて敗血症患者の死亡リスクを低下させるかどうかは不明である。
目的：敗血症を有する重症患者において、β-ラクタム系抗生物質（ピペラシリン-タゾバクタムまたはメロペネム）の持続注入と間欠注入のどちらが90日後の全死因死亡率を低下させるかを評価すること。
試験デザイン、設定、参加者：オーストラリア、ベルギー、フランス、マレーシア、ニュージーランド、スウェーデン、イギリスの集中治療室（ICU）104施設で実施された国際非盲検ランダム化比較試験。募集は2018年3月26日から2023年1月11日まで行われ、追跡調査は2023年4月12日に終了した。参加者は、敗血症に対してピペラシリン-タゾバクタムまたはメロペネムによる治療を受けた重症成人（≧18歳）であった。
介入：適格患者は、24時間等価量のβ-ラクタム系抗生物質の持続点滴（n=3,498）または間欠点滴（n=3,533）のいずれかにランダムに割り付けられ、臨床医が決定した治療期間またはICU退院までのいずれか早い方の期間投与された。
主要アウトカムと評価基準：主要アウトカムはランダム化後90日以内の全死因死亡率とした。副次的転帰は、ランダム化後14日までの臨床的治癒、ランダム化後14日までの多剤耐性菌またはClostridioides difficile感染の新規獲得、コロニー形成、または感染、ICU死亡率、および院内死亡率とした。
結果：ランダム化された参加者7,202人のうち、7,031人（平均年齢 59［SD 16］歳；女性 2,423人［35％］）が一次解析に組み入れるための同意要件を満たした（97.6％）。90日以内に、持続注入が割り付けられた患者 3,474人中864人（24.9％）が死亡したのに対し、間欠注入が割り付けられた患者 3,507人中939人（26.8％）が死亡した（絶対差 -1.9％、95％CI -4.9％ ～ 1.1％；オッズ比 0.91、95％CI 0.81～1.01；P=0.08）。臨床的治癒率は持続注入群と間欠注入群で高かった（それぞれ1,930/3,467例[55.7％]、1,744/3,491例[50.0％]；絶対差 5.7％、95％CI 2.4％～9.1％）。その他の副次的アウトカムには統計学的な差はみられなかった。
結論と関連性：β-ラクタム系抗生物質の持続注入と間欠注入の間で観察された90日死亡率の差は、一次解析では統計学的有意性を満たさなかった。しかし、効果推定値の信頼区間には、この患者群における持続点滴の使用に重要な効果がない可能性と臨床的に重要な利益がある可能性の両方が含まれている。
試験登録：ClinicalTrials.gov Identifier. NCT03213990
引用文献
Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy-Statin and Eicosapentaenoic Acid (RESPECT-EPA)
Katsumi Miyauchi et al. PMID: 38864155 PMCID: PMC11170452 (available on 2024-12-12) DOI: 10.1001/jama.2024.9779
Circulation. 2024 Jun 14. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065520. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38864155/
コメント