血糖コントロール、体重、脂質プロファイルに優れる薬剤はどれか？
2型糖尿病の治療薬としてグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）が使用されています。しかし、血糖コントロール、体重、脂質プロファイルに対してどのGLP-1RAが優れているのかについては充分に検証されていません。
そこで今回は、GLP-1RAの有効性と安全性を比較検討したシステマティックレビューおよびネットワークメタ解析の結果をご紹介します。
データソースは、PubMed、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、Embaseでした。対象となるランダム化比較試験は、GLP-1RA治療を受けた成人の2型糖尿病患者を登録し、プラセボまたは任意のGLP-1RA薬と効果を比較したもので、追跡期間は12週間以上でした。クロスオーバーデザインの試験、プラセボ群なしでGLP-1RAと他の薬剤クラスを比較した非劣性試験、休薬中の薬剤を用いた試験、非英語試験は不適格とされました。
試験結果から明らかになったことは？
15種類のGLP-1RA薬と39,246例の参加者を含む76件の適格試験がネットワークメタ解析に含まれました。15種類のGLP-1RAはすべてHbA1cと空腹時血糖値を効果的に低下させました。
チルゼパチドは、HbA1c濃度（平均差 -2.10％、95％信頼区間 -2.47 ～ -1.74％）、累積順位曲線下表面 94.2％；信頼性の高いエビデンス）および空腹時血糖濃度（-3.12mmol/L、-3.59 ～ -2.66、97.2％；信頼性の高いエビデンス）を最も低下させ、血糖コントロールに最も有効なGLP-1RA薬であることが示されました。
さらに、GLP-1RAは2型糖尿病患者の体重管理にも強い効果を示すことが示されました。CagriSema（セマグルチドとカグリリンチドの併用）は最も高い体重減少をもたらし（平均差 -14.03kg、95％信頼区間 -17.05 ～ -11.00、信頼性の高いエビデンス）、次いでチルゼパチド（-8.47kg、-9.68 ～ -7.26）、信頼性が高いエビデンス）が優れていました。
セマグルチドは、低比重リポ蛋白濃度（-0.16mmol/L、-0.30 ～ -0.02）および総コレステロール濃度（-0.48mmol/L、-0.84 ～ -0.11）の低下に有効でした。
さらに、本試験はGLP-1RAによって誘発される消化器系の有害事象についても注意を喚起するものであり、高用量投与においては特に安全性への懸念が必要であることが示されました。
コメント
GLP-1受容体アゴニスト（GLP-1 RA）はGLP-1受容体に選択的に作用する薬剤と、他の受容体にも作用する薬剤があります。チルゼパチドはGIP受容体及びGLP-1受容体のアゴニストであり、両受容体に結合して活性化することで、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進させます。また、CagriSema（セマグルチド2.4mgおよびカグリリンチド2.4mg）は、アシル化したアミリンの類似化合物であるCagrilintide（カグリリンチド）が配合されており、満腹感を引き起こすことで、用量依存的に食欲を抑制することが報告されています。これらの薬剤の比較は充分に行われていません。
さて、ネットワークメタ解析の結果、プラセボと比較して、チルゼパチドはHbA1cと空腹時血糖値を低下させ、血糖コントロールに最も有効なGLP-1RAであることが示されました。また、GLP-1 RAは2型糖尿病の体重管理を有意に改善し、なかでもCagriSema（セマグルチド2.4mgおよびカグリリンチド2.4mg）は体重減少に最も有効であることが示されました。
一方、共通した有害事象として消化器系の事象が報告されています。これまでの報告と同様に薬剤の使用量が高用量になるほど発生リスクが増加するようです。
そもそもGLP-1 RAが必要な患者はどのようなプロファイルなのか、また患者背景により、個々のGLP-1 RAをどのように選択していくのかが求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ GLP-1RAは成人2型糖尿病の治療に有効である。プラセボと比較して、チルゼパチドはHbA1cと空腹時血糖値を低下させ、血糖コントロールに最も有効なGLP-1 RAであった。また、GLP-1 RAは2型糖尿病の体重管理を有意に改善し、CagriSema（セマグルチド2.4mgおよびカグリリンチド2.4mg）は体重減少に最も有効であった。
根拠となった試験の抄録
目的：成人2型糖尿病患者において、血糖コントロール、体重、脂質プロファイルに対するグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）の有効性と安全性を比較検討する。
試験デザイン：システマティックレビューおよびネットワークメタ解析。
データソース：PubMed、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、Embase。
研究選択の適格基準：対象となるランダム化比較試験は、GLP-1RA治療を受けた成人の2型糖尿病患者を登録し、プラセボまたは任意のGLP-1RA薬と効果を比較したもので、追跡期間は12週間以上とした。クロスオーバーデザインの試験、プラセボ群なしでGLP-1RAと他の薬剤クラスを比較した非劣性試験、休薬中の薬剤を用いた試験、非英語試験は不適格とした。
結果：15種類のGLP-1RA薬と39,246例の参加者を含む76件の適格試験がこのネットワークメタ解析に含まれた。15種類のGLP-1RAはすべてHbA1cと空腹時血糖値を効果的に低下させた。チルゼパチドは、HbA1c濃度（平均差 -2.10％、95％信頼区間 -2.47 ～ -1.74％）、累積順位曲線下表面 94.2％；信頼性の高いエビデンス）および空腹時血糖濃度（-3.12mmol/L、-3.59 ～ -2.66、97.2％；信頼性の高いエビデンス）を最も低下させ、血糖コントロールに最も有効なGLP-1RA薬であることを証明した。さらに、GLP-1RAは2型糖尿病患者の体重管理にも強い効果を示すことが示された。CagriSema（セマグルチドとカグリリンチドの併用）は最も高い体重減少をもたらし（平均差 -14.03kg、95％信頼区間 -17.05 ～ -11.00、信頼性の高いエビデンス）、次いでチルゼパチド（-8.47kg、-9.68 ～ -7.26）、信頼性が高いエビデンス）。セマグルチドは、低比重リポ蛋白濃度（-0.16mmol/L、-0.30 ～ -0.02）および総コレステロール濃度（-0.48mmol/L、-0.84 ～ -0.11）の低下に有効であった。さらに、本試験はGLP-1RAによって誘発される消化器系の有害事象についても注意を喚起するものであり、高用量投与においては特に安全性への懸念が必要である。
結論：GLP-1RAは成人2型糖尿病の治療に有効である。プラセボと比較して、チルゼパチドはヘモグロビンA1cと空腹時血糖値を低下させ、血糖コントロールに最も有効なGLP-1RA薬であった。また、GLP-1RA製剤は2型糖尿病の体重管理を有意に改善し、CagriSema（ セマグルチド2.4mgおよびカグリリンチド2.4mg）は体重減少に最も有効であった。この結果から、GLP-1RAの安全性、特に高用量投与時の消化管有害事象に関する懸念が示された。
システマティックレビュー登録：PROSPERO CRD42022342845
引用文献
Comparative effectiveness of GLP-1 receptor agonists on glycaemic control, body weight, and lipid profile for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis
Haiqiang Yao et al. PMID: 38286487 PMCID: PMC10823535 DOI: 10.1136/bmj-2023-076410
BMJ. 2024 Jan 29:384:e076410. doi: 10.1136/bmj-2023-076410.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38286487/
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