治療抵抗性うつ病に対するエスケタミン点鼻薬とクエチアピン、どちらが優れていますか？（PROBE法; ESCAPE-TRD試験; N Engl J Med. 2023）

米国で承認されているエスケタミン点鼻薬の効果はどのくらいなのか？

治療抵抗性うつ病（一般に、現在のうつ病エピソード中に2回以上の連続した治療が奏効しないことと定義される）では、寛解に至る患者の割合は低く、再発する患者の割合は高いことが報告されています。

治療抵抗性うつ病患者において、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）による継続的治療と併用したエスケタミン点鼻薬の有効性および安全性は、徐放性クエチアピン増強療法と比較して不明です。

そこで今回は、SSRIまたはSNRIと併用したエスケタミン点鼻薬（エスケタミン群）または徐放性クエチアピン（クエチアピン群）の柔軟な用量（製品特性の要約に従う）を投与する群に割り付け比較検討したランダム化比較試験の結果をご紹介します。

本試験は、非盲検、単盲検（評価者は群割りを知らない）、多施設、第3b相、ランダム化、能動比較試験であり、患者を1：1の割合で割り付けました。

本試験の主要エンドポイントは、8週目におけるMontgomery-Åsbergうつ病評価尺度（MADRS）のスコアが10点以下であることと定義された寛解でした（スコアの範囲は0～60点で、スコアが高いほどうつ病が重症であることを示す）。

主要な副次的エンドポイントは、8週目に寛解を示した後、32週目まで再発しなかったことでした。全患者が解析に組み入れられました。試験治療を中止した患者は好ましくない結果であったとみなされました（すなわち、寛解に至らなかった患者や再発した患者とグループ分けされた）。主要エンドポイントおよび主要副次エンドポイントの解析は、年齢および治療失敗の回数で調整されました。

試験結果から明らかになったことは？

全体で336例がエスケタミン群に、340例がクエチアピン群に割り付けられました。

エスケタミン群ではクエチアピン群よりも8週目に寛解を得た患者が多く（336例中91例[27.1％]；340例中60例[17.6％]；P=0.003）、8週目に寛解を得た後32週目まで再発がありませんでした（336例中73例[21.7％]；340例中48例[14.1％]）。

32週間の追跡調査において、寛解を得た患者の割合、治療効果を示した患者の割合、ベースラインからのMADRSスコアの変化は、エスケタミン点鼻薬に有利でした。

有害事象は試験で確立された治療法の安全性プロファイルと一致していました。

コメント

アメリカ食品医薬品局（FDA）は2019年3月に治療抵抗性うつ病の治療薬としてエスケタミンを承認しました。エスケタミンは外来または入院で経鼻的に投与され、2時間以内に作用し、治療抵抗性うつ病患者の約半数でうつ症状を減少させることが報告されています。しかし、治療抵抗性うつ病の治療薬の一つである徐放性クエチアピンとの比較は充分に行われていません。

さて、ランダム化比較試験の結果、治療抵抗性うつ病患者において、エスケタミン点鼻薬＋SSRIまたはSNRIは、8週目の寛解に関して徐放性クエチアピン＋SSRIまたはSNRIよりも優れていました。投与経路は点鼻であり、患者負担の少なさが期待できます。2023年9月時点において、エスケタミンは日本で承認されていませんが、今後、承認申請される可能性もあることから追っていきたいテーマです。

続報に期待。

✅まとめ✅ ランダム化比較試験の結果、治療抵抗性うつ病患者において、エスケタミン点鼻薬＋SSRIまたはSNRIは、8週目の寛解に関して徐放性クエチアピン＋SSRIまたはSNRIよりも優れていた。

根拠となった試験の抄録

背景：治療抵抗性うつ病（一般に、現在のうつ病エピソード中に2回以上の連続した治療が奏効しないことと定義される）では、寛解に至る患者の割合は低く、再発する患者の割合は高い。治療抵抗性うつ病患者において、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）による継続的治療と併用したエスケタミン点鼻薬の有効性および安全性は、徐放性クエチアピン増強療法と比較して不明である。

方法：非盲検、単盲検（評価者は群割りを知らない）、多施設、第3b相、ランダム化、能動比較試験において、患者を1：1の割合で、SSRIまたはSNRIと併用したエスケタミン点鼻薬（エスケタミン群）または徐放性クエチアピン（クエチアピン群）の柔軟な用量（製品特性の要約に従う）を投与する群に割り付けた。
主要エンドポイントは、8週目におけるMontgomery-Åsbergうつ病評価尺度（MADRS）のスコアが10点以下であることと定義された寛解であった（スコアの範囲は0～60点で、スコアが高いほどうつ病が重症であることを示す）。主要な副次的エンドポイントは、8週目に寛解を示した後、32週目まで再発しなかったことであった。全患者が解析に組み入れられた。試験治療を中止した患者は好ましくない結果であったとみなされた（すなわち、寛解に至らなかった患者や再発した患者とグループ分けされた）。主要エンドポイントおよび主要副次エンドポイントの解析は、年齢および治療失敗の回数で調整した。

結果：全体で336例がエスケタミン群に、340例がクエチアピン群に割り付けられた。エスケタミン群ではクエチアピン群よりも8週目に寛解を得た患者が多く（336例中91例[27.1％]；340例中60例[17.6％]；P=0.003）、8週目に寛解を得た後32週目まで再発がなかった（336例中73例[21.7％]；340例中48例[14.1％]）。32週間の追跡調査において、寛解を得た患者の割合、治療効果を示した患者の割合、ベースラインからのMADRSスコアの変化は、エスケタミン点鼻薬に有利であった。有害事象は試験で確立された治療法の安全性プロファイルと一致していた。

結論：治療抵抗性うつ病患者において、エスケタミン点鼻薬＋SSRIまたはSNRIは、8週目の寛解に関して徐放性クエチアピン＋SSRIまたはSNRIよりも優れていた。

助成金：ヤンセンEMEA

ClinicalTrials.gov番号：NCT04338321

引用文献

Esketamine Nasal Spray versus Quetiapine for Treatment-Resistant Depression
Andreas Reif et al. PMID: 37792613 DOI: 10.1056/NEJMoa2304145
N Engl J Med. 2023 Oct 5;389(14):1298-1309. doi: 10.1056/NEJMoa2304145.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37792613/