スタチン治療が筋肉症状に及ぼす影響は少ない?(RCTのメタ解析; Lancet. 2022)

man raising his right arm 05_内分泌代謝系
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スタチン治療に伴う筋肉症状

心筋梗塞や虚血性脳卒中を中心とする動脈硬化性心疾患は、2019年の世界の死亡者数約1,800万人を占め(PMID: 33309175)、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールは主要な原因危険因子であることが示されています(PMID: 27616593)。

ランダム化比較試験により、3-ヒドロキシ3-メチルグルタリル-コエンザイムA還元酵素阻害薬(スタチン系薬)によるLDLコレステロール値の長期低下により、LDLコレステロールが1mmol/L低下するごとに心筋梗塞および虚血性脳卒中の発症率が約1/4に低下することが示されています。これは、1,000人が5年間スタチンを投与した場合、血管系疾患の既往を有する人(二次予防)では約50件、一次予防では25件の重大な血管系疾患が回避されることに相当します(PMID: 27616593)。さらに、LDLコレステロールを2mmol/L減少させることができるより強力なスタチン療法(40〜80mgのアトルバスタチン、または20〜40mgのロスバスタチン、1日1回投与)は、2倍の主要血管イベントを予防し、より長期的な治療がより大きな効果をもたらすことになります。LDLコレステロールが一定量減少すると、様々な患者(男性、女性、高齢者、若年者、心血管疾患の既往の有無など)において、同様の割合でリスクの減少が見られます(PMID: 21067804PMID: 22607822PMID: 25579834PMID: 30712900)。その結果、スタチンは現在、世界中で数百万人の人々に使用されています。

スタチンは、生化学的変化(例えばクレアチンキナーゼの数倍の上昇)を伴う筋肉症状によって示されるように、まれに重大な筋肉損傷(ミオパシー:1万人・年当たり約1例の増加、より重症の横紋筋融解:10万人年当たり約2〜3例)を引き起こすことが知られています(PMID: 27616593)。このようにスタチンに関連した筋肉の副作用が懸念されていますが、ランダム化比較試験(N-of-1試験を含む)のデータのレビューでは(PMID: 33627334)、そのような筋肉の症状のほとんどは、いわゆるノセボ効果(nocebo)またはドラセボ効果(drucebo、PMID: 35969116)によるもの(つまり、一般にスタチンによるものではない)ことが示されています(PMID: 27616593PMID: 30580575)。

日常的な医療記録を対象とした非ランダム化観察研究に基づいて、スタチン治療が筋骨格系障害の大きな過剰リスクと関連することが示唆されています(PMID: 16453090PMID: 22269621PMID: 35169843)。こうした研究は、統計バイアスや交絡の影響を受けやすいものの、その限界について言及されないまま引用されることが多いです(PMID: 27616593)。さらに、スタチン不耐性やスタチン関連筋肉症状に関するほとんどの研究では、スタチンを原因とする症状のためにスタチンレジメンを遵守しない患者の割合を報告しています。しかし、このような推定は誤解を招く可能性があります。なぜなら、そのような症状の一部は、実際にはスタチンに起因するものではないからです。おそらくその結果として、スタチンの安全性に関して、患者の間で誤った情報や混乱が広まっていると考えられます(PMID: 28738422)。

そこで今回は、スタチン療法に関する大規模な長期ランダム化二重盲検試験で記録されたすべての筋肉の有害事象の被験者データを用いたメタ解析の結果をご紹介します。本試験の目的は、スタチン治療による重症度の異なる筋肉への影響を評価し、過剰リスクが時間経過、個人のタイプ、スタチンレジメンの違いでどのように変化するかを探ることでした。

今回の解析では、(報告バイアスを最小化するために)治療が二重盲検化されている試験に限定されました。また、公表データのみを用いたランダム化比較試験の過去のメタ解析に偏りを与えていたかもしれない他の方法論の限界(例えば、有害事象の選択的報告)を最小限に抑えることも目的とし実施されました(PMID: 27264221)。

試験結果から明らかになったことは?

スタチン群プラセボ群率比 RR
筋肉痛または脱力27.1%26.6%1.03
(95%CI 1.01〜1.06

19件のプラセボ対照試験(平均年齢63歳[SD 8]、女性34,533例[27.9%]、血管疾患の既往59,610例[48.1%]、糖尿病22,925例[18.5%])において、加重平均追跡期間中央値4.3年間に、スタチン群16,835例(27.1%) vs. プラセボ群16,446例(26.6%) により筋肉痛または脱力が報告されました(率比[RR] 1.03、95%CI 1.01〜1.06)。

1年目において、スタチン療法は筋肉痛または脱力感の7%の相対的増加をもたらし(1.07、1.04〜1.10)、これは1,000人・年あたり11(6.16)件の絶対過剰率に相当し、スタチン療法に割り付けられた参加者によるこれらの筋肉関連の報告の15分の1([1.07-1.00]/ 1.07)だけが実際にスタチンに起因していたことを示しています。

1年目以降、筋肉痛や筋力低下の最初の報告には、有意な過剰は見られませんでした(0.99、0.96〜1.02)。全年齢を合計すると、より強力なスタチンレジメン(40〜80mgのアトルバスタチンまたは20〜40mgのロスバスタチン 1日1回投与)は、プラセボと比較して、より弱いまたは中強度のレジメンよりも高いRR(1.08、1.04〜1.13 vs. 1.03、1.00〜1.05)を生じ、1年後により強力なレジメンでは小さな超過が見られました(1.05、0.99〜1.12)。

RRがスタチンによって、あるいは臨床状況によって異なるという明確なエビデンスはありませんでした。スタチン治療により、クレアチンキナーゼ値の中央値は正常上限の約0.02倍と小さく、臨床的に重要でない増加を示しました。

コメント

スタチンは、まれに重大な筋肉損傷(ミオパシー:1万人・年当たり約1例の増加、より重症の横紋筋融解:10万人年当たり約2〜3例)を引き起こすことが知られていますが、これによりノセボ効果(nocebo)またはドラセボ効果(drucebo)、つまり、一般的にスタチンによるものではない事象が報告されていると考えられます。したがって、スタチン治療による重症度の異なる筋肉への正味の影響について検証することが求められています。

さて、本試験結果によれば、スタチン治療により、ほぼ軽度の筋肉痛がわずかに発生しました。スタチン治療を受けた被験者の筋肉症状の報告のほとんど(90%以上)は、スタチンに起因するものではありませんでした。さらに、スタチン治療により、クレアチンキナーゼ値の中央値は正常上限の約0.02倍と小さく、臨床的に重要でない増加を示しました。

これまでの報告も踏まえると、スタチン治療に伴う筋肉関連事象のほとんどはノセボ効果であると考えられます。自覚症状(自発報告)だけでなく検査値を踏まえた評価が求められます。

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✅まとめ✅ スタチン治療により、ほぼ軽度の筋肉痛がわずかに発生した。スタチン治療を受けた被験者の筋肉症状の報告のほとんど(90%以上)は、スタチンに起因するものではなかった。

根拠となった試験の抄録

背景:スタチン療法は動脈硬化性心疾患の予防に有効であり、広く処方されているが、スタチン療法はしばしば筋肉痛や筋力低下を引き起こすのではないかという懸念が根強く残っている。我々は、スタチン療法に関する大規模な長期ランダム化二重盲検試験で記録されたすべての筋肉の有害事象の被験者データのメタ分析を通じて、これらの問題に対処することを目的とした。

方法:スタチン療法に関するランダム化試験は、少なくとも1,000人以上の参加者を集め、治療期間を2年以上とし、スタチン vs. プラセボ、より強力なスタチンレジメン vs. より弱いスタチンレジメンの二重盲検比較を行っている試験を対象とした。スタチン vs. プラセボの二重盲検試験19件(123,940例)、より強力なスタチンレジメン vs. より強力ではないスタチンレジメンの二重盲検試験4件(30,724例)の個々の参加者データを分析した。事前に指定されたプロトコルに従って、筋肉関連アウトカムに対する効果の標準的な逆変量重み付けメタ解析が実施された。

結果:19件のプラセボ対照試験(平均年齢63歳[SD 8]、女性34,533例[27.9%]、血管疾患の既往59,610例[48.1%]、糖尿病22,925例[18.5%])において、加重平均追跡期間中央値4.3年間に、スタチン群16,835例(27.1%) vs. プラセボ群16,446例(26.6%) により筋肉痛または脱力を報告した(率比[RR] 1.03、95%CI 1.01〜1.06)。1年目において、スタチン療法は筋肉痛または脱力感の7%の相対的増加をもたらし(1.07、1.04〜1.10)、これは1,000人・年あたり11(6.16)件の絶対過剰率に相当し、スタチン療法に割り付けられた参加者によるこれらの筋肉関連の報告の15分の1([1.07-1.00]/ 1.07)だけが実際にスタチンに起因していたことを示している。1年目以降、筋肉痛や筋力低下の最初の報告には、有意な過剰は見られなかった(0.99、0.96〜1.02)。全年齢を合計すると、より強力なスタチンレジメン(すなわち、40〜80mgのアトルバスタチンまたは20〜40mgのロスバスタチン1日1回)は、プラセボと比較して、より弱いまたは中強度のレジメンよりも高いRR(1.08、1.04〜1.13 vs. 1.03、1.00〜1.05)を生じ、1年後により強力なレジメンでは小さな超過が見られた(1.05、0.99〜1.12)。
RRがスタチンによって、あるいは臨床状況によって異なるという明確なエビデンスはなかった。スタチン治療により、クレアチンキナーゼ値の中央値は正常上限の約0.02倍と小さく、臨床的に重要でない増加を示した。

解釈:スタチン治療により、ほぼ軽度の筋肉痛がわずかに発生した。スタチン治療を受けた被験者の筋肉症状の報告のほとんど(90%以上)は、スタチンに起因するものではなかった。筋肉症状のわずかなリスクは、既知の心血管系への利益よりもはるかに低いものである。スタチン服用患者における筋肉症状の臨床管理について見直す必要がある。

資金提供:英国心臓財団、医学研究評議会、オーストラリア国立保健医学研究評議会

引用文献

Effect of statin therapy on muscle symptoms: an individual participant data meta-analysis of large-scale, randomised, double-blind trials
Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration
Lancet. 2022 Aug 26;S0140-6736(22)01545-8. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01545-8. Online ahead of print. PMID: 36049498 DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01545-8
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36049498/

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