股関節または膝関節形成術後の症候性静脈血栓塞栓症に対するアスピリン vs. エノキサパリン、どちらが良いですか?(クラスターRCT; CRISTAL試験; JAMA. 2022)

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術後VTEに対するアスピリンとエノキサパリン、どちらが良いのか?

米国では、毎年約150万件の人工股関節置換術および人工膝関節置換術が行われています(PMID: 30180053PMID: 17403800)。症候性静脈血栓塞栓症(VTE)は、VTE予防策を講じていても、これらの手術後の患者の約2%に発生します(PMID: 27178011PMID: 29466159)。
安価であること、認識されている安全性、投与の容易さ、および観察研究からのエビデンスにより、血栓予防のためのアスピリンベースの治療薬の使用は2010年から2021年にかけて増加しました(PMID: 33640185PMID: 30736774)。しかし、アスピリンを単独で予防薬として使用した場合の安全性と有効性については、限られたエビデンスしか存在しません(PMID: 32631716)。
数少ないランダム化試験では、統計的検出力が不十分であるか、アスピリン処方前の術後直後の予防に別の方法を用いており(PMID: 29466159PMID: 24081296)、多くの施設で股関節または膝関節形成術後のVTE予防にアスピリンを使用する方法と一致しません。

そこで今回は、股関節または膝関節形成術を受ける患者における症候性VTE予防のためのアスピリンと低分子量ヘパリンの効果を評価したCRISTAL試験の結果をご紹介します。

CRISTALランダム化試験は、クラスターランダム化、クロスオーバー、非劣性デザインを用いて、股関節または膝関節形成術を受ける患者における症候性VTE予防のためのアスピリンと低分子量ヘパリンの効果を評価するレジストリ-ネスト型試験です。エノキサパリンに対する非劣性が示された場合、アスピリンはより安価で投与が容易な代替薬となるため、非劣性デザインが選択されました。

試験結果から明らかになったことは?

中間解析で中止基準が満たされたと判断され、事前に指定された15,562例中9,711例(年齢中央値 68歳、女性 56.8%)が登録されました(62%)。このうち9,203例(95%)が試験を完了しました。

アスピリン群エノキサパリン群推定差
(95%CI)
症候性VTE発生率3.45%1.82%1.97%
0.54%〜3.41%

手術後90日以内に、肺塞栓症(79例)、膝上DVT(18例)、膝下DVT(174例)などの症候性VTEが256例で発生しました。症候性VTE発生率は、アスピリン群で3.45%、エノキサパリン群で1.82%(推定差 1.97%、95%CI 0.54%〜3.41%)であり、アスピリン群では、エノキサパリン群よりも症候性VTE発生率が高いことが示されました。アスピリンは非劣性の基準を満たさず、エノキサパリンの方が有意に優れていました(P=0.007)。

6つの副次的転帰のうち、エノキサパリン群でアスピリン群に比べ有意に優れていたものはありませんでした。

コメント

股関節あるいは膝関節の形成術後に、症候性静脈血栓塞栓症(VTE)が発生することが報告されています。VTEの発生予防のために抗凝固薬や抗血小板薬が使用されており、以前はエノキサパリンをはじめとする抗凝固薬の使用が50%を超えていましたが、2021年ではアスピリンの使用が増加していました。しかし、アスピリン単独治療によるVTE発生に対する抑制効果については充分に検証されていません。

さて、本試験結果によれば、変形性関節症に対する股又は膝の人工股関節置換術を受けた患者では、アスピリンはエノキサパリンと比較して、90日以内の症候性VTE(膝下または膝上DVT、肺塞栓症と定義)の発生率が有意に高いことが示されました。

エノキサパリンは、アスピリンと比較して、投与方法が煩雑であり、患者への侵襲性が高いことから、代替治療が求められていましたが、試験結果から、HTAまたはTKA後のアスピリン単独使用は推奨できなさそうです。追試が求められますが、倫理的な側面から試験実施が困難かもしれません。

続報に期待。

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✅まとめ✅ 変形性関節症に対する股又は膝の人工股関節置換術を受けた患者では、アスピリンはエノキサパリンと比較して、90日以内の症候性VTE(膝下または膝上DVT、肺塞栓症と定義)の発生率が有意に高いことが示された。

根拠となった試験の抄録

試験の重要性:股関節全置換術(THA)または膝関節全置換術(TKA)後の症候性静脈血栓塞栓症(VTE)予防のためのアスピリン単剤療法を検討したランダム化試験はまだ不足している。

目的:THAまたはTKA後の症候性VTEの予防において、アスピリンがエノキサパリンに対して非劣性であるかどうかを判断すること。

試験デザイン、設定、参加者:オーストラリアの31病院で行われたクラスターランダム化クロスオーバーレジストリーネスト試験。クラスターは、年間250件以上のTHAまたはTKAを実施している病院である。各病院で人工股関節または人工膝関節の手術を受ける患者(18歳以上)が登録された。術前に抗凝固療法を受けている患者や、試験薬に対して医学的な禁忌がある患者は除外された。2019年4月20日から2020年12月18日の間に、合計9,711例の適格患者が登録された(アスピリン群 5,675例、エノキサパリン群 4,036例)。最終フォローアップは2021年8月14日に行われた。

介入:THA後35日間、TKA後14日間、アスピリン(100mg/日)またはエノキサパリン(40mg/日)を投与するよう病院をランダムに割り付けた。クロスオーバーは、最初のグループの患者登録目標が達成された後に行われた。31病院すべてが最初にランダム化され、16病院が試験中止前にクロスオーバーした。

主要アウトカムと測定法:主要アウトカムは、肺塞栓症および深部静脈血栓症(DVT)(膝上または膝下)を含む、90日以内の症候性VTEであった。非劣性マージンは1%であった。90日以内の死亡や大出血など、6つの副次的アウトカムが報告された。解析は無作為化群別に行った。

結果:中間解析で中止基準が満たされたと判断され、事前に指定された15,562例中9,711例(年齢中央値 68歳、女性 56.8%)が登録された(62%)。このうち9,203例(95%)が試験を完了した。手術後90日以内に、肺塞栓症(79例)、膝上DVT(18例)、膝下DVT(174例)などの症候性VTEが256例で発生した。症候性VTE発生率は、アスピリン群で3.45%、エノキサパリン群で1.82%(推定差 1.97%、95%CI 0.54%〜3.41%)であり、アスピリン群では、エノキサパリン群よりも症候性VTE発生率が高かった。アスピリンでは非劣性の基準を満たさず、エノキサパリンでは有意に優れていた(P=0.007)。6つの副次的転帰のうち、エノキサパリン群でアスピリン群に比べ有意に優れていたものはなかった。

結論と妥当性:変形性関節症に対する股又は膝の人工関節置換術を受けた患者では、アスピリンはエノキサパリンと比較して、90日以内の症候性VTE(膝下または膝上DVT、肺塞栓症と定義)の発生率が有意に高いことが示された。これらの知見は、費用対効果分析によって明らかにされるかもしれない。

試験登録:ANZCTR Identifier: ACTRN12618001879257

引用文献

Effect of Aspirin vs Enoxaparin on Symptomatic Venous Thromboembolism in Patients Undergoing Hip or Knee Arthroplasty: The CRISTAL Randomized Trial
CRISTAL Study Group PMID: 35997730 DOI: 10.1001/jama.2022.13416
JAMA. 2022 Aug 23;328(8):719-727. doi: 10.1001/jama.2022.13416.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35997730/

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