ベースラインのHbレベルが低いことと慢性腎臓病の進行とは関連するのか？
末期腎不全（ESRD）の原因となる慢性腎臓病（CKD）は、世界中で大きな健康問題となっています（PMID: 23877587）。近年、何十億ドルもの費用が国民健康保険制度に課せられ、その費用は増加の一途をたどっています（PMID: 15385656）。CKDは、非伝染性疾患による全体的な罹患率と死亡率に不可欠です（PMID: 32061315）。CKDの有病率は近年増加しており、2017年には世界で7億人がCKDを患い、120万人が死亡していると推定されています（PMID: 32061315）。また、日本の成人人口の13％を占める約1,330万人がCKDであると推定されています（PMID: 19513802）。心血管疾患（CVD）は、CKD患者の罹患および死亡の主要な原因です（PMID: 9820470）。CKD患者におけるCVDの有病率は約70％で、CKDでない患者におけるCVDの有病率の2倍近くです（PMID: 30382174）。そのため、腎臓病の予防や治療において、腎機能の障害や悪化につながる危険因子を調べることは最重要課題となっています。
貧血はCKDの最も一般的な合併症の一つであり、CKD患者における貧血の有病率は、ステージ1の8.4％からステージ5の53.4％までと報告されています（PMID: 24392162）。CKDにおける貧血は、睡眠障害、認知障害、心血管系の合併症、CKDの進行、および死亡率の上昇と関連しています（PMID: 20297873、PMID: 19564475、PMID: 15599836、PMID: 20438399）。貧血は、末期腎不全（ESKD）やeGFRの50％低下だけでなく、腎機能障害の進行の危険因子であり、より重要な腎臓の転帰であるeGFRの低下が早いことが、非透析CKD患者でよく証明されています（PMID: 23426086、PMID: 16442920、PMID: 16249203、PMID: 15327408、PMID: 31980326、PMID: 31022266、PMID: 29929484）。ヘモグロビン濃度は、糖尿病の有無にかかわらず、心血管疾患および死亡のリスクと関連しています（PMID: 10809806、PMID: 12039491、PMID: 11583864）。
2型糖尿病（PMID: 12716817、PMID: 34888016）やIgA腎症（PMID: 33478025）では、ヘモグロビン濃度の低さが腎臓病の予後不良のリスク上昇と関連する可能性を示唆する研究も報告されています。しかし、ヘモグロビン濃度の上昇は、死亡率や心血管イベントの高いリスク（PMID: 15901766、PMID: 2243741）やCKDの進行（PMID: 2253742） に関与していることが示唆されています。これらのことから、ヘモグロビンとCKD進行の間に非線形な関係がある可能性があるかのように思われます。また、特定のヘモグロビン（Hb）値と腎臓の予後や腎機能低下との関係を同時に検討している研究はまだ少ないです。CKDには糖尿病性腎症、IgA腎症、間質性腎炎、遺伝性腎症などの病因があり、病因の異なるCKD患者におけるヘモグロビン値とCKD進行の関係はまだ不明です。そのため、ヘモグロビンとCKDの進行の関係については、さらなる研究が必要とされています。
そこで今回は、日本人CKDステージG2-G5患者を対象に、ベースライン時のヘモグロビンと腎臓の予後および腎機能低下との線形および非線形な関係を明らかにすることを目的としたコホート研究の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
対象患者の平均年齢は67.35±13.56歳で、69.65％が男性でした。ベースラインの平均Hbは12.06±2.21g/dL、推定糸球体濾過量（eGFR）は33.04±18.01mL/分/1.73m2、eGFRの年間減少量は2.09mL/分/1.73m2/年でした。
| Hbレベルとの関連性 | |
| 腎複合エンドポイント | HR 0.836 （95%CI 0.770～0.907） |
| 腎機能低下 | β -0.436 （95%CI -0.778 ～ -0.093） |
追跡期間中央値33.5ヵ月の間に、252例（26.2%）に腎複合エンドポイントが発生しました。共変量調整後、Hbレベルは腎複合エンドポイント（HR 0.836、95%CI 0.770～0.907）および腎機能低下（β -0.436、95%CI -0.778 ～ -0.093）と負の相関を示しました。また、Hbと腎複合エンドポイントには非線形関係があり、Hbの変曲点は8.6g/dLでした。
変曲点の左側と右側の効果量（HR）はそれぞれ1.257（0.841～1.878）、0.789（0.715～0.870）でした。そして、感応度分析により、結果の頑健性が示されました。サブグループ解析では、非高血圧、SBP＜140mmHg、尿蛋白／クレアチニン比（UPCR）＜0.5g／gCr、利尿剤使用患者では、Hbが腎複合エンドポイントとより強く関連していることが示されました。一方、高血圧患者、非利尿薬使用患者、SBP≧140mmHg、UPCR≧0.5g/gCrの患者では相関が弱いことが明らかとなりました。
コメント
ベースラインのHbレベルによって、慢性腎臓病（CKD）の予後との関連性が報告されていますが、一貫した結果は得られていません。
さて、本試験結果によれば、日本人CKD患者において、Hbレベルと腎臓の予後および腎機能低下との間に負の非線形関係があることが示されました。Hbが8.6g/dL超の場合、腎臓の予後と強く関連することも示されました。
ただし、あくまでも相関関係が示されたにすぎません。未知の交絡因子が残存している可能性が高そうです。また、Hbが8.6g/dL超かつ正常値下限値未満の場合において、Hbレベルを上昇させる治療を行った場合に、CKDの進行を予防できるのかについては不明です。
続報に期待。
☑まとめ☑ 日本人CKD患者において、Hbレベルと腎臓の予後および腎機能低下との間に負の非線形関係があることが示された。Hbが8.6g/dL超の場合、腎臓の予後と強く関連することが示された。
根拠となった試験の抄録
目的：貧血は慢性腎臓病（CKD）進行のリスクファクターとして報告されている。しかし、特定のヘモグロビン（Hb）レベルと腎臓の予後および腎機能低下との関係を同時に検討した研究はまだ少ない。一方、HbとCKDの進行の間に考えられる非線形関係についても、さらなる検討が必要である。そこで我々は、CKD患者の腎臓の予後と腎機能低下にHbがどのように関係しているかを調べることを第一の目的とした。
方法：本研究は、2010年11月から2011年12月にかけて、日本国内のCKD-ROUTE研究参加者962例を連続的かつ非選択的に収集した前向きコホート研究の二次解析であった。ベースラインHbと腎臓予後（腎臓複合エンドポイント、追跡期間中の透析開始またはベースラインからのeGFR50％低下）および腎機能低下（年間eGFR低下）の独立した関連性をCox比例ハザードモデルおよび線形回帰モデルを用いてそれぞれ評価した。HbとCKD予後の非線形性に対処するため、3次スプライン関数モデルとスムーズカーブフィッティング（ペナルティスプライン法）による多変量Cox比例ハザード回帰分析が行われた。同時に、Hbと腎機能低下の間の曲線の正確な形状を探るために、一般化加法モデル（GAM）と滑らかなカーブフィッティング（罰則付きスプライン法）を実施した。さらに、結果の頑健性を確保するために、一連の感度分析を行った。さらに、サブグループ解析も行った。
結果：対象患者の平均年齢は67.35±13.56歳で、69.65％が男性であった。ベースラインの平均Hbは12.06±2.21g/dL、推定糸球体濾過量（eGFR）は33.04±18.01mL/分/1.73m2であった。eGFRの年間減少量は2.09mL/分/1.73m2/年であった。追跡期間中央値33.5ヵ月の間に、252例（26.2%）に腎複合エンドポイントが発生した。共変量調整後、Hbは腎複合エンドポイント（HR 0.836、95%CI 0.770～0.907）および腎機能低下（β -0.436、95%CI -0.778 ～ -0.093）と負の相関を示した。また、Hbと腎複合エンドポイントには非線形関係があり、Hbの変曲点は8.6g/dLであった。変曲点の左側と右側の効果量（HR）はそれぞれ1.257（0.841～1.878）、0.789（0.715～0.870）であった。そして、感応度分析により、結果の頑健性が示された。サブグループ解析では、非高血圧、SBP＜140mmHg、尿蛋白／クレアチニン比（UPCR）＜0.5g／gCr、利尿剤使用患者では、Hbが腎複合エンドポイントとより強く関連していることが示された。一方、高血圧患者、非利尿薬使用患者、SBP≧140mmHg、UPCR≧0.5g/gCrの患者では相関が弱かった。
結論：本研究では、日本人CKD患者において、Hbと腎臓の予後および腎機能低下との間に負の非線形関係があることが示された。Hbが8.6g/dL超の場合、腎臓の予後と強く関連することが示された。
キーワード：慢性腎臓病、Cox比例ハザードモデル、ヘモグロビン、非線形、進行度、線形回帰モデル
引用文献
Association between hemoglobin and chronic kidney disease progression: a secondary analysis of a prospective cohort study in Japanese patients
Wushan Pan et al. PMID: 35999502 DOI: 10.1186/s12882-022-02920-6
BMC Nephrol. 2022 Aug 23;23(1):295. doi: 10.1186/s12882-022-02920-6.
— 読み進める https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35999502/
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