CKDと2型糖尿病を有する患者のMACEに対するファインレノンの効果は？
慢性腎臓病（CKD）は、2型糖尿病に伴う心血管リスクを増悪させることが報告されています（PMID: 23727170）。尿中アルブミン／クレアチニン比（アルブミンはmg、クレアチニンはgで測定）が10を超え、推定糸球体濾過量（eGFR）が75ml/min/体表面積1.73m2以下になると心血管イベントおよび新規心不全のリスクが上昇します（PMID: 23727170、PMID: 23013602、PMID: 21549463、PMID: 17344421）。CKD患者の多くは、腎不全よりも心血管イベントのリスクが高いとされています（PMID: 16408129）。したがって、2型糖尿病患者におけるCKDの高い心血管・心不全負担を軽減するために、CKDを特定し治療することが重要です（PMID: 23727170、PMID: 31665733）。
ミネラルコルチコイド受容体の過剰活性化は、腎臓および心血管疾患と関連しており、これらはしばしば心腎疾患として併存しています（PMID: 31133455、PMID: 25251996、PMID: 33099609）。選択的非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬であるファインレノンは、前臨床モデルおよびCKD患者を対象とした第2相試験において、腎臓および心血管障害のマーカーを改善しました（PMID: 33099609、PMID: 33280027、PMID: 27130705、PMID: 23713082、PMID: 26325557）。フィネレノンの計画された第3相プログラムには、2つの相補的な試験が含まれ、合わせて2型糖尿病におけるCKDをカバーしています（PMID: 33280027）。
FIDELIO-DKD試験（Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease）では、腎臓リスクの高いステージ3または4のCKDで、アルブミン尿が高度に上昇した2型糖尿病の患者において、フィネレノンが腎臓の転帰を改善しました（PMID: 33264825、PMID: 33198491）。
今回ご紹介するFIGARO-DKD試験（Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease）では、FIDELIO-DKD試験で除外または調査不足となった心血管リスクの高い患者層であるステージ2～4で中程度のアルブミン尿上昇またはステージ1または2で重度のアルブミン尿上昇が認められる患者を対象に、ファイレノン治療により心血管イベントおよび心血管系死リスクが低下するかどうかが検討されました（PMID: 31665733）。
試験結果から明らかになったことは？
合計7,437例の患者がランダム化されました。
| ハザード比 （95%CI） | |
| 主要複合転帰 | ハザード比 0.87 （95%CI 0.76～0.98） P=0.03 |
| 心血管系の原因による死亡 | ハザード比 0.90 （95%CI 0.74～1.09） |
| 非致死的心筋梗塞 | ハザード比 0.99 （95%CI 0.76～1.31） |
| 非致死的脳卒中 | ハザード比 0.97 （95%CI 0.74～1.26） |
| 心不全による入院 | ハザード比 0.71 （95%CI 0.56～0.90） |
解析対象患者において、追跡期間中央値3.4年の間に、主要転帰イベントは、フィネレノン群 3,686例中458例（12.4%）、プラセボ群 3,666例中519例（14.2%）で発生し（ハザード比 0.87、95%信頼区間 [CI] 0.76～0.98；P=0.03）、その有益性は主に心不全による入院率の低下（ハザード比 0.71、95%CI 0.56～0.90）により駆動されていることが明らかとなりました。
副次的複合転帰は、フィネレノン群の350例（9.5%）とプラセボ群の395例（10.8%）で発生しました（ハザード比 0.87、95%CI 0.76～1.01）。
有害事象の全体的な発生頻度には、群間で大きな差はありませんでした。高カリウム血症に起因する試験レジメンの中止は、プラセボ群（0.4％）よりもフィネレノン群（1.2％）で多く発生しました。
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米国糖尿病学会(ADA)「糖尿病の標準治療2022（the Standards of Medical Care in Diabetes – 2022）」の改訂で、2型糖尿病を合併するCKD（ただし、末期腎不全または透析施行中の患者を除く）の適応を有するフィネレノンが、2型糖尿病を合併するCKD患者での心血管系アウトカムの改善およびCKD進行リスクの低下について、グレードAで推奨されました。具体的には、「最大忍容量のACE阻害薬またはARBによる治療を受けている2型糖尿病を合併するCKD患者で、心血管系アウトカムの改善およびCKD進行リスクの低下のためにフィネレノンの追加投与を考慮すべき A」とされています。
この推奨の根拠となった臨床試験は、「FIDELIO-DKD」、「FIGARO-DKD」および「統合解析FIDELITY」です。今回は、FIGARO-DKDについてご紹介しました。
さて、本試験結果によれば、2型糖尿病でアルブミン尿が中等度まで上昇したステージ2～4のCKD患者、またはアルブミン尿が高度に上昇したステージ1～2のCKD患者において、ファインレノンはプラセボと比較して心血管系の転帰を改善することが示されました。ただし、本試験の主要評価項目は、心血管系の原因による死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院の複合であり、このうち心不全による入院のみが有意に低下しています。この結果は、統合解析のFIDELITY試験でも同様でした。また、既存薬との比較は行われていません。したがって、アンギオテンシン系遮断薬を用いた後に、心血管リスクの低下のためにフィネレノンを優先して追加使用するにはデータが不足していると考えられます。
続報に期待。
☑まとめ☑ 2型糖尿病でアルブミン尿が中等度まで上昇したステージ2～4のCKD患者、またはアルブミン尿が高度に上昇したステージ1～2のCKD患者において、ファインレノンはプラセボと比較して心血管系の転帰を改善することが示された。
根拠となった試験の抄録
背景：選択的非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬であるファイレノンは、主にステージ3または4の慢性腎臓病（CKD）で、重度のアルブミン尿上昇と2型糖尿病を有する患者において心腎系の転帰に好ましい効果を発揮する。2型糖尿病とより広い範囲のCKD患者におけるファインレノンの使用については、不明である。
方法：この二重盲検試験では、CKDと2型糖尿病を有する患者を、ファインレノン投与群とプラセボ投与群にランダムに割り付けた。対象患者は、尿中アルブミン/クレアチニン比（アルブミンはmg、クレアチニンはgで測定）が30〜300未満、推定糸球体濾過量（eGFR）が25〜90mL/min/体表面積1.73m2（ステージ2〜4 CKD）、または尿中アルブミン/クレアチニン比が300〜5000、eGFRが60mL/min/1.73m2（ステージ1、2 CKD）である患者とした。患者には、ランダム化前に、メーカーラベル上の最大忍容量に調整されたレニン-アンジオテンシン系遮断薬が投与された。
主要転帰は、心血管系の原因による死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院の複合とし、time-to-event 解析で評価した。主要な副次的アウトカムは、腎不全、ベースラインから40％以上のeGFRの持続的減少、または腎臓を原因とする死亡の複合とした。安全性は、治験責任医師が報告した有害事象で評価した。
結果：合計7,437例の患者がランダム化された。解析に含まれる患者において、追跡期間中央値3.4年の間に、主要転帰イベントは、フィネレノン群 3,686例中458例（12.4%）、プラセボ群 3,666例中519例（14.2%）で発生し（ハザード比 0.87、95%信頼区間 [CI] 0.76～0.98；P=0.03）、その有益性は主に心不全による入院率の低下（ハザード比 0.71、95%CI 0.56～0.90）により駆動されていることが分かった。副次的複合転帰は、フィネレノン群の350例（9.5%）とプラセボ群の395例（10.8%）で発生した（ハザード比 0.87、95%CI 0.76～1.01）。有害事象の全体的な発生頻度には、群間で大きな差はなかった。高カリウム血症に起因する試験レジメンの中止は、プラセボ群（0.4％）よりもフィネレノン群（1.2％）で多く発生した。
結論：2型糖尿病でアルブミン尿が中等度まで上昇したステージ2～4のCKD患者、またはアルブミン尿が高度に上昇したステージ1～2のCKD患者において、ファインレノンはプラセボと比較して心血管系の転帰を改善することが示された。
資金提供：バイエル社
ClinicalTrials.gov 番号：NCT02545049
引用文献
Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes
Bertram Pitt et al. PMID: 34449181 DOI: 10.1056/NEJMoa2110956
N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):2252-2263. doi: 10.1056/NEJMoa2110956. Epub 2021 Aug 28.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34449181/
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