人工呼吸器関連肺炎患者におけるグラム染色ガイド抗菌薬治療 vs. ガイドラインに基づく広域抗菌薬治療
集中治療室（ICU）における多剤耐性菌（MDR）の急速な蔓延は世界的な健康脅威と認識されていますが（PMID: 25436105、WHO）、新薬の開発は遅れており、これらの菌に有効な抗生物質のストックが減少しています（PMID: 15295041、PMID: 11176866）。そのため、世界保健機関（WHO）は、抗菌剤の使用を最適化するために、抗菌剤耐性に対するグローバルなアクションプランを策定しました（WHO）。
ICUの患者は、基礎疾患や免疫力の低下、複数の侵襲的医療機器への曝露などにより感染リスクが高いため、病院内で最も多くの抗生物質が使用されています（PMID: 22112929）。いくつかの研究によると、ICU患者の50%〜70%が感染症にかかっており、ICU滞在中に抗生物質が投与されています（PMID: 16424713、PMID: 26612602、PMID: 19952319）。ICUにおける感染の脅威のうち、人工呼吸器関連肺炎（VAP）は、人工呼吸を受ける患者の約10％に抗生物質の投与が必要となり、その結果、推定15％～50％の帰属死亡率が生じる重要な合併症です（PMID: 24450892、PMID: 16215368、PMID: 23622939）。
米国感染症学会と米国胸部疾患学会が発表した2016年のVAPに関する臨床実践ガイドラインでは、経験的治療としてメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）および緑膿菌の両方を対象にした投与が推奨されています（PMID: 27418577）。しかし、このガイドラインに基づく広域抗菌薬の過剰使用は、抗菌薬耐性菌の出現を加速させる可能性があります（PMID: 24252483）。
呼吸器検体のグラム染色は、安価で簡便な検査法であり，低所得国も含め世界中で実施されていることから、初期抗生物質治療の適切な実施につながる可能性があります。グラム染色による原因菌の検出精度はいくつかの研究で評価されていますが、その結果は相反するものでした（PMID: 28625166、PMID: 30547826、PMID: 25670922、PMID: 22677711、PMID: 11069804）。
そこで今回は、VAP患者を対象に、グラム染色による抗生物質の制限的治療とガイドラインに基づく広域抗生物質治療の臨床効果を比較したGram Stain-Guided Antibiotics Choice for VAP（GRACE-VAP）試験の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
合計206例（年齢中央値［IQR］69［54〜78］歳、男性141例［68.4％］）がグラム染色ガイド群（n=103）とガイドラインベース群（n=103）にランダムに割り付けられました。
| グラム染色ガイド群 | ガイドラインベース群 | リスク差 （95%CI） | |
| 臨床的奏効* | 79例（76.7%） | 74例（71.8%） | 0.05 （-0.07～0.17） 非劣性のP＜0.001 |
| 28日間の累積死亡率 | 13.6% | 17.5% | P=0.39 |
主要評価項目である臨床的奏効*は、グラム染色ガイド群 79例（76.7%）とガイドラインベース群 74例（71.8%）に認められました（リスク差0.05、95%CI -0.07～0.17；非劣性のP＜0.001）。
*14日以内の抗生物質療法の完了、ベースラインのX線所見の改善または無増悪、肺炎の徴候・症状の消失、抗生物質再投与なしと定義
抗悪性腫瘍剤（30.1%、95%CI 21.5%〜39.9%、P<0.001）および抗MRSA薬（38.8%、95%CI 29.4%〜48.9%、P<0.001）の使用は、グラム染色ガイド群 vs. ガイドラインベース群で減少が認められました。
28日間の累積死亡率は、グラム染色ガイド実施群 13.6%（n=14）に対し、ガイドラインベース群 17.5%（n=18）でした（P=0.39）。培養結果に応じた抗生物質のエスカレーションは、グラム染色ガイド群で7例（6.8%）、ガイドラインベースで1例（1.0%）に実施されました（P=0.03）。ICU無入室日数、人工呼吸器無入室日数、有害事象に群間で有意差は認められませんでした。
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人工呼吸器関連肺炎（VAP）は重症化しやすく、死亡率増加や在院日数延長が報告されています。このため、抗菌薬の経験的投与が初期治療で必要となることが多いとされています。これは、VAPの起因菌を特定することが困難であるためです。デエスカレーションなど抗菌薬の選択においては、胸水あるいは血液の培養により起因菌を特定する必要があります。
さて、本試験結果によれば、VAP患者の臨床的奏効において、グラム染色ガイドによる抗菌薬治療はガイドラインに基づく抗菌薬の経験的治療と比較して非劣性であることが示されました。また、VAP患者における広域抗生物質の使用量を有意に減少させることが示されました。
これまでに報告されている試験では一貫した結果が得られていないことから、エビデンス集積が求められるところではありますが、抗菌薬の初期選択において、グラム染色の結果に基づく抗菌薬選択をした方がより適切かもしれません。
✅まとめ✅ 日本国内の三次紹介病院12施設のICUで実施された試験結果によれば、グラム染色ガイドによる治療はガイドラインに基づく治療と比較して非劣性であり、人工呼吸器関連肺炎患者における広域抗生物質の使用量を有意に減少させることが示された。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：グラム染色は、原因となる病原体を検出するための情報を即座に提供する必要がある。しかし、集中治療室（ICU）においてグラム染色が初期抗生物質選択の制限にどのような影響を及ぼすかは検討されていない。
目的：人工呼吸器関連肺炎（VAP）患者において、グラム染色による抗菌薬選択制限とガイドラインに基づく広域抗菌薬療法の臨床効果を比較すること。
試験デザイン、設定、参加者：この多施設共同非盲検ランダム化臨床試験（Gram Stain-Guided Antibiotics Choice for VAP）は、2018年4月1日から2020年5月31日まで、日本国内の三次紹介病院12施設のICUで実施された。VAPと診断され、修正臨床肺感染症スコアが5以上の15歳以上の患者を対象とした。一次解析は、プロトコールごとの解析集団に基づき行った。
介入：患者をグラム染色ガイドによる抗生物質治療とガイドラインに基づく抗生物質治療（2016年米国感染症学会および米国胸部学会のVAPに関する臨床実践ガイドラインに基づく）にランダムに割り付けた。
主要アウトカムと測定方法：主要アウトカムは臨床奏効率とし、臨床奏効は14日以内の抗生物質療法の完了、ベースラインのX線所見の改善または無増悪、肺炎の徴候・症状の消失、抗生物質再投与なしと定義し、非劣性マージンは20％とした。副次的アウトカムは、抗生物質の初期治療として抗菌薬と抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）薬の割合、28日死亡率、ICU未使用日数、人工呼吸器未使用日数、および有害事象であった。
結果：合計206例（年齢中央値［IQR］69［54〜78］歳、男性141例［68.4％］）がグラム染色ガイド群（n=103）とガイドラインベース群（n=103）にランダムに割り付けられた。臨床的奏効は、グラム染色ガイド群 79例（76.7%）とガイドラインベース群 74例（71.8%）に認められた（リスク差0.05、95%CI -0.07～0.17；非劣性のP＜0.001）。抗悪性腫瘍剤（30.1%、95%CI 21.5%〜39.9%、P<0.001）および抗MRSA薬（38.8%、95%CI 29.4%〜48.9%、P<0.001）の使用は、グラム染色ガイド群 vs. ガイドラインベース群で減少が認められた。28日間の累積死亡率は、グラム染色ガイド実施群 13.6%（n=14）に対し、ガイドラインベース群 17.5%（n=18）であった（P=0.39）。培養結果に応じた抗生物質のエスカレーションは、グラム染色ガイド群で7例（6.8%）、ガイドラインベースで1例（1.0%）に実施された（P=0.03）。ICU無入室日数、人工呼吸器無入室日数、有害事象に群間で有意差は認められなかった。
結論と関連性：本試験の結果、グラム染色ガイドによる治療はガイドラインに基づく治療と比較して非劣性であり、VAP患者における広域抗生物質の使用量を有意に減少させることが示された。グラム染色はクリティカルケア環境における多剤耐性菌を改善する可能性がある。
試験登録：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03506113
引用文献
Effect of Gram Stain-Guided Initial Antibiotic Therapy on Clinical Response in Patients With Ventilator-Associated Pneumonia: The GRACE-VAP Randomized Clinical Trial
Jumpei Yoshimura et al. PMID: 35394515 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.6136
JAMA Netw Open. 2022 Apr 1;5(4):e226136. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.6136.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35394515/
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