不活化全ウイルスSARS-CoV-2ワクチンであるコロナバックを用いた異種（交互） vs. 同種ブースター接種
不活化全ウイルスSARS-CoV-2ワクチン（CoronaVac コロナバック：シノバック生命科学、中国、Instituto Butantan、ブラジル）は、多くの国の大規模ワクチン接種プログラムで広く使用されています。第3相ランダム化試験において、CoronaVacの2用量は症候性COVID-19（接種後6ヵ月未満）に対する短期有効性をさまざまなレベルで示し、有効性と効果の推定値はトルコで83.5%（PMID: 34246358）、ブラジル（preprint）、チリ（PMID: 34742588）では65.9%とされています。COVID-19の入院に対する有効性は、ブラジル（preprint）が83.7％（95％CI 58.0～93.7）、チリが87.5％（86.7～88.2）で、より高い有効性を示しました。また、ブラジルでの試験陰性症例対照試験では、デルタ（P.1）変異型が蔓延した際の症状性感染に対する有効性は46.8％（38.7-53.8）、入院に対する有効性は55.5％（46.5-62.9）でした（preprint）。
COVID-19ワクチンの接種後、免疫反応の減退が観察されており、特に高齢者において、感染に対する防御力が低下し、入院や死亡に対する防御力も低下しています。 コロナバックの3回目の接種（同種ブースト）には、免疫原性があることが示されています（preprint、preprint）。しかし、異種混合ワクチンでブーストすることで、より高い免疫と懸念される変異体に対する防御が得られるかもしれません。中国でのランダム化試験において、コロナバックを組換えアデノウイルス5型COVID-19ワクチンで異種混合ブーストすると、同種ブーストよりも高い中和抗体価が得られました（preprint）。タイでは、コロナバックの3〜4ヵ月後にChAdOx1 nCoV-19（AstraZeneca社製）、BNT162b2（Pfizer-BioNTech社製）、BBIBP-CorV（Sinopharm社製）による異種ブースト（交差接種）を比較したプレプリントで同様の結果が観察されています（preprint）。マウスモデルでは、3種類のワクチンのいずれかを用いたコロナバックの異種ブーストは、同種ブーストよりも良好な治療成績をもたらしました（PMID: 34001897、PMID: 34278956）。
本研究では、過去にコロナバックを2回接種したブラジルの成人を対象に、3回目の異種混合ブースター接種と同種混合ブースター接種の安全性と免疫原性を比較検討しました。
試験結果から明らかになったことは？
2021年8月16日から9月1日の間に、1,240例の参加者が4つのグループのいずれかにランダムに割り当てられ、そのうち1,239例がワクチン接種を受け、1,205例を一次解析に含めることができました。ブースター接種前の抗体濃度は低く、検出可能な中和抗体は18～60歳の成人で20.4％（95％CI 12.8～30.1）、61歳以上の成人で8.9％（4.2～16.2）でした。
ベースラインからブースターワクチン接種後28日目までにおいて、すべての群でIgG抗体濃度の大幅な上昇が見られました。幾何学的な倍率上昇は、Ad26.COV2-Sで77（95％CI 67〜88）、BNT162b2で152（134〜173）、ChAdOx1 nCoV-19で90（77〜104）、コロナバックでは12（11〜14）でした。
すべての異種レジメンは、28日目に同種接種よりも優れた抗スパイクIgG反応を示しました：幾何平均比（異種 vs. 同種）は、Ad26.COV2-Sで6.7（95％CI 5.8〜7.7）、BNT162b2で13.4（11.6〜15.3）、およびChAdOx1 nCoV-19で7.0（6.1〜8.1）でした。すべての異種ブーストレジメンは、高濃度の偽ウイルス中和抗体を誘導した。28日目には、高齢者の同種ブーストを除く全群で100％の血清陽性となりました。幾何平均比（異種 vs. 同種）は、Ad26.COV2-Sワクチンで8.7（95％CI 5.9〜12.9）、BNT162b2で21.5（14.5～31.9）、ChAdOx1 nCoV-19で10.6（7.2～15.6）でした。また、デルタ型（B.1.617.2）およびオミクロン型（B.1.1.529）に対してウイルス中和抗体のブーストが認められました。
重篤な有害事象は5件でした。そのうち3件は、BNT162b2群で1件、Ad26.COV2-S群で2件、ワクチンとの関連の可能性があるとされました。参加者全員が回復し、自宅へ退院しました。
コメント
COVID-19ワクチンによる中和抗体上昇については、約6ヵ月で中和抗体価の低下が報告されています。そのため追加免疫（ブースター接種）が必要となります。特に高齢者や免疫抑制剤を使用している集団においては、中和抗体価の上昇が得られにくく、さらに中和抗体価の持続期間が短いことも報告されていることから、やはりブースター接種の必要性が高いと考えられます。
さて、本試験結果によれば、コロナバック（Sinovac シノバック社製、2022年1月31時点で本邦未承認）を2回接種した後、6ヵ月の時点で中和抗体濃度が低いことが示されました。しかし、3回目の接種で4種類のワクチン（不活化全ウイルスSARS-CoV-2ワクチン：CoronaVac、組換えアデノウイルスベクターワクチン：Ad26.COV2-S、mRNAワクチン：BNT162b2、組換えアデノウイルスベクターワクチン：AZD1222）すべてが結合抗体と中和抗体価の有意な上昇を誘導し、感染に対する防御力を向上させることができました。異種混合の方が同種ブーストより強固な免疫応答が得られ、感染防御を強化できる可能性が示されました。
同種接種よりも異種（交差）接種の方が有益である可能性が示されていますが、いずれもブースター接種としてCOVID-19 mRNAワクチンを使用した場合です。mRNAワクチンを先に接種した場合の交差接種では、mRNAワクチンをブースター接種として使用した場合と比較して、中和抗体価の上昇は低いことが報告されています。
まだまだエビデンスが充分とは言えないため、今後の報告に注目していきたいところです。
✅まとめ✅ 異種混合接種の方が同種ブースト接種よりも強固な免疫応答が得られ、感染防御を強化できる可能性がある。さらにデルタ型（B.1.617.2）およびオミクロン型（B.1.1.529）に対してもウイルス中和抗体のブーストが認められた。
根拠となった試験の抄録
背景：不活化全ウイルスSARS-CoV-2ワクチン（CoronaVac コロナバック、Sinovac シノバック社製）は2回接種のスケジュールで広く使用されてきた。我々は、同種または異なるワクチンの3回目の投与が免疫応答を高めることができるかどうかを評価した。
方法：RHH-001は、サンパウロまたはサルバドールのブラジル人成人（18歳以上）で、6ヵ月前にコロナバックを2回接種した人を対象とした、第4相、試験参加者盲検、2施設、安全性および免疫原性試験である。3回目の異種投与は、組換えアデノウイルスベクターワクチン（Ad26.COV2-S、Janssen ヤンセン社製）、mRNAワクチン（BNT162b2、Pfizer-BioNTech ファイザー・ビオンテック社製）、組換えアデノウイルスベクターワクチン（AZD1222、AstraZeneca アストラゼネカ社製）nCoV-19ワクチンのいずれかとし、コロナの同種投与3回目を比較検討したものである。試験参加者は、部位、年齢層（18～60歳または61歳以上）、ランダム化日によって層別化されたRedCAPコンピュータランダム化システムによって、42ブロックサイズでランダムに割り当てられた（5：6：5：5）。
主要アウトカムは、幾何平均比（異種対同種）の非劣性マージンを0.67として、交差（異種）接種群のブースター投与28日後の抗スパイクIgG抗体の同種レジメンに対する非劣性であった。副次的評価項目は、28日目の中和抗体価、局所および全身の反応原性プロファイル、有害事象、および重篤な有害事象でした。本試験は、Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos（登録番号：RBR-9nn3scw）に登録された。
調査結果：2021年8月16日から9月1日の間に、1,240例の参加者が4つのグループのいずれかにランダムに割り当てられ、そのうち1,239例がワクチン接種を受け、1,205例を一次解析に含めることができた。ブースター投与前の抗体濃度は低く、検出可能な中和抗体は18～60歳の成人で20.4％（95％CI 12.8～30.1）、61歳以上の成人で8.9％（4.2～16.2）であった。
ベースラインからブースターワクチン接種後28日目までにおいて、すべての群でIgG抗体濃度の大幅な上昇が見られた。幾何学的な倍率上昇は、Ad26.COV2-Sで77（95％CI 67〜88）、BNT162b2で152（134〜173）、ChAdOx1 nCoV-19で90（77〜104）、コロナバックでは12（11〜14）であった。
すべての異種レジメンは、28日目に同種接種よりも優れた抗スパイクIgG反応を示した：幾何平均比（異種 vs. 同種）は、Ad26.COV2-Sで6.7（95％CI 5.8〜7.7）、BNT162b2で13.4（11.6〜15.3）、およびChAdOx1 nCoV-19で7.0（6.1〜8.1）であった。すべての異種ブーストレジメンは、高濃度の偽ウイルス中和抗体を誘導した。28日目には、高齢者の同種ブーストを除く全群で100％の血清陽性となった。幾何平均比（異種 vs. 同種）は、Ad26.COV2-Sワクチンで8.7（95％CI 5.9〜12.9）、BNT162b2で21.5（14.5～31.9）、ChAdOx1 nCoV-19で10.6（7.2～15.6）であった。また、デルタ型（B.1.617.2）およびオミクロン型（B.1.1.529）に対してウイルス中和抗体のブーストが認められた。
重篤な有害事象は5件でした。そのうち3件は、BNT162b2群で1件、Ad26.COV2-S群で2件、ワクチンとの関連の可能性があるとされた。参加者全員が回復し、自宅へ退院した。
解釈：コロナバックを2回接種した後、6ヵ月の時点で中和抗体濃度は低かった。しかし、3回目の接種で4種類のワクチンすべてが結合抗体と中和抗体価の有意な上昇を誘導し、感染に対する防御力を向上させることができた。異種混合の方が同種ブーストより強固な免疫応答が得られ、感染防御を強化できる可能性がある。
資金提供：ブラジル保健省
引用文献
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【英国における7種類のCOVID-19ワクチン3回目接種（ブースター）の安全性と免疫原性（RCT; COV-BOOST試験; Lancet. 2021）】
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