2型糖尿病およびCKD患者の心血管/腎アウトカムに対するフィネレノンの有効性・安全性(RCTのプール解析; FIDELITY試験; Eur Heart J. 2021)

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新規の選択的非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬であるフィネレノンの有効性とは?

フィネレノンは、新規の選択的非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体(MR)拮抗薬です。2022年1月現在、MR拮抗薬は高血圧に対する適応が主ですが、このフィネレノン(商品名:ケレンディア)は「2型糖尿病を合併する慢性腎臓病」を適応として承認申請されています。2022年1月28日の部会で承認について検討される予定です。

この申請の根拠となった試験として、2型糖尿病と慢性腎臓病(CKD)を有する患者を対象としたFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKDが挙げられます。これらのランダム化比較試験(RCT)では、CKDの異なるステージにおける心血管および腎臓のアウトカムについて、プラセボと比較検討されました。

今回ご紹介するのは、プラセボと比較したフィネレノンの安全性と有効性について、より確かな推定値を得るために、幅広いCKDのステージにおいて、個々の患者レベルで解析したFIDELITY試験です。この事前規定解析では、CKDおよび2型糖尿病患者を対象に、フィネレノンまたはプラセボに1:1で割り付けた2件の第III相、多施設共同、二重盲検試験が組み合わされました。主要評価項目は、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全による入院、および腎不全、ベースラインからの推定糸球体濾過量の4週間以上にわたる57%以上の減少、または腎死の複合でした。

試験結果から明らかになったことは?

追跡期間中央値 3.0 年(四分位範囲 2.3~3.8 年)の患者 13,026例において、複合心血管系転帰は、フィネレノン投与群 825例(12.7%)およびプラセボ投与群 939例(14.4%)で発生した[ハザード比(HR) 0.86、95%信頼区間(CI) 0.78~0.95;P=0.0018 ]。
複合腎臓アウトカムは、フィネレノン投与群 360例(5.5%)とプラセボ投与群 465例(7.1%)で発生した(HR 0.77、95%CI 0.67〜0.88;P=0.0002)。
全体的な安全性は、治療群間で概ね同様であった。治療中止につながる高カリウム血症は、プラセボ群(0.6%)よりもファインレノン群(1.7%)でより頻繁に発生した。

コメント

新規の選択的非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体(MR)拮抗薬であるフィネレノンの開発が進んでいます。これまでMR拮抗薬は主に(治療抵抗性)高血圧に使用されてきましたが、フィネレノンについては2型糖尿病を合併するCKD患者が適応のようです。

さて、本試験結果によれば、フィネレノンはプラセボと比較して、CKDおよび2型糖尿病患者における主要評価項目(心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全による入院、および腎不全、ベースラインからの推定糸球体濾過量の4週間以上にわたる57%以上の減少、または腎死の複合)の発現率を有意に減少させました。ソフトアウトカムが含まれていることから、個々のアウトカムについても確認した方が良いと考えられます。またSGLT-2阻害薬などの既存薬との比較データはありません。今後のエビデンス集積が待たれるところです。

薬価も気にかかるところですね。続報に期待。

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✅まとめ✅ フィネレノンは、プラセボと比較して、2型糖尿病患者のCKDの全般にわたり、臨床的に重要な心血管疾患および腎疾患のリスク減少させたが、主要評価項目は複合でありソフトアウトカムを含んでいることから結果の解釈に注意を要する。

根拠となった試験の抄録

目的: 2型糖尿病と慢性腎臓病(CKD)を有する患者を対象とした相補的試験であるFIDELIO-DKDおよびFIGARO-DKDでは、CKDの重複する異なるステージにおける心血管および腎臓の転帰を検討した。FIDELITY試験の目的は、プラセボと比較したフィネレノンの安全性と有効性について、より確かな推定値を得るために、幅広いCKDのステージにおいて、個々の患者レベルで事前に指定したプールされた有効性と安全性の解析を実施することだった。

方法:この事前規定解析では、CKDおよび2型糖尿病患者を対象に、フィネレノンまたはプラセボに1:1で割り付けた2つの第III相、多施設共同、二重盲検試験が組み合わされた。主要評価項目は、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心不全による入院、および腎不全、ベースラインからの推定糸球体濾過量の4週間以上にわたる57%以上の減少、または腎死の複合である。

結果:追跡期間中央値 3.0 年(四分位範囲 2.3~3.8 年)の患者 13,026例において、複合心血管系転帰は、フィネレノン投与群 825例(12.7%)およびプラセボ投与群 939例(14.4%)で発生した[ハザード比(HR) 0.86、95%信頼区間(CI) 0.78~0.95;P=0.0018 ]。
複合腎臓アウトカムは、フィネレノン投与群 360例(5.5%)とプラセボ投与群 465例(7.1%)で発生した(HR 0.77、95%CI 0.67〜0.88;P=0.0002)。
全体的な安全性は、治療群間で概ね同様であった。治療中止につながる高カリウム血症は、プラセボ群(0.6%)よりもファインレノン群(1.7%)でより頻繁に発生した。

結論:フィネレノンは、2型糖尿病患者のCKDの全般にわたり、臨床的に重要な心血管疾患および腎疾患のリスクをプラセボに比べ減少させた。

重要な疑問:新規の選択的非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬であるフィネレノンは、最大認容量のレニン-アンジオテンシン系阻害に追加して、2型糖尿病患者の広範囲の慢性腎臓病において、心血管疾患および腎疾患の進行を抑制するか?

重要な知見:2件のランダム化試験から事前に特定した個人レベルのプール解析において、フィネレノンの投与により心血管イベントと腎不全の転帰の両方が減少することが示された。推定糸球体濾過量が60mL/min/1.73m2以上の患者が40%いたため、アルブミン尿のみに基づいて同定された。

メッセージ:フィネレノンは、慢性腎臓病および2型糖尿病を有する幅広い患者において、臨床的な心血管アウトカムおよび腎臓病の進行のリスクを低減する。2型糖尿病患者において、アルブミン尿のスクリーニングを行い、リスクの高い患者を特定することは、心血管疾患と腎疾患の両方の負担を軽減することを促進する。

キーワード:心腎系アウトカム、慢性腎臓病、フィネレノン、心不全による入院、高カリウム血症、2型糖尿病

引用文献

Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis
Rajiv Agarwal et al. PMID: 35023547 DOI: 10.1093/eurheartj/ehab777
Eur Heart J. 2021 Nov 22;ehab777. doi: 10.1093/eurheartj/ehab777. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35023547/

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