重症COVID-19に対するコルヒチン治療は効果がない(小規模DB-RCT; COLCHIVID試験; J Gen Intern Med. 2021)

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重症COVID-19に対するコルヒチンの効果は?

コロナウイルス病2019(COVID-19)は、2019年12月に出現して以来、世界中のほとんどの医療システムを圧倒しています。メキシコでは、COVID-19のケアセンターでは最大45%の死亡率が報告されており(PMID: 33534813)、エビデンスに基づく効果的な治療法が急務となっています。好中球とマクロファージは、呼吸器系ウイルス感染症の病因に関与する主要な細胞です。COVID-19診断時の好中球増加は重症化の危険因子であり(PMID: 31986264)、好中球の細胞外好中球トラップ(NETs)はCOVID-19の重要な発症因子です(PMID: 33343232)。さらに、NETsは、インフラマソームの活性化を介してマクロファージにおけるIL-1βの分泌を促進することでサイトカインストームに寄与し、IL-6の産生を誘導し(PMID: 32302401)、血液凝固性亢進状態を助長することが報告されています(PMID: 32302438)。現在、このウイルスの潜在的、壊滅的な影響を回避するための有効な治療法はわずかしかありません(PMID: 32732190)。COVID-19の重症度と治療法の欠如により、根拠の低い研究に基づいて無数の薬剤が適応外処方されています。

コルヒチンは、好中球、単球、およびマクロファージの過剰な機能を抑制する、容易に入手可能な薬剤です(PMID: 33293273)。コルヒチンは、SARS-CoV-2感染時に、ビロポリンEを介したインフラマソームの活性化を阻害し(PMID: 32903555)、その結果、IL-1βの産生が阻害され、IL-6およびTNF-αの分泌がなくなり、好中球およびマクロファージの動員が減少しました(PMID: 33293273)。また、コルヒチンは、活性酸素種(ROS、PMID: 32837853)とα-デフェンシンの産生を抑制します(PMID: 33293273)。コルヒチンは、好中球と血小板のアグレガシオンを抑制し、プロテインCのレベルを上昇させる(PMID: 32461554)ことから、その抗血栓性を強調しています(PMID: 33293273)。さらに、コルヒチンは抗線維化作用および心臓保護作用(PMID: 32880032)を有し、ジカ熱感染症においては抗ウイルス作用を示しました(PMID: 32837853)。コルヒチンの安全性は、1日0.5~2mgの投与量で、数十年にわたる観察研究と臨床実践により証明されています(PMID: 33845715)。したがって、コルヒチンは、その有益な効果、安全性プロファイル、および入手のしやすさから、COVID-19治療の候補であると考えられました。これまでのメタアナリシスでは、COVID-19の重症度進行と死亡の複合転帰において、コルヒチン治療の有益性が示されています(PMID: 33719081PMID: 34185313PMID: 34162130PMID: 33421583)。それにもかかわらず、COVID-19の入院患者におけるコルヒチンの有用性は不明です。パンデミックはまだ終息しておらず、COVID-19の潜在的な治療法に関する新たなエビデンスを得ることが急務となっています。

そこで今回は、重症COVID-19入院患者に対するコルヒチンの安全性と有効性を検討したCOLCHIVID試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

患者56例にコルヒチンを、60例にプラセボを投与しました。2回目の中間解析では、コルヒチンは主要評価項目(重篤な疾患への進行または死亡)に影響を及ぼさず(OR 0.83、95%CI 0.35〜1.93、P=0.67)、ICUや入院日数にも影響を及ぼさないことが示され、試験は中断されました。

有害事象は両群間で同様でした(OR 1.63、95%CI 0.66~3.88、P=0.37)。コルヒチン投与後、患者はBUNが高く、IL-8、IL-12p70、IL-17Aの血清レベルが低いことが示されました。

コメント

入院中の重症COVID-19患者におけるコルヒチンの有効性・安全性を検証したランダム化比較試験がメキシコで実施されました。当初、検出力80%、α=0.05でサンプルサイズ174例が必要であると計算され、30%組み入れた時点で安全性を検証し、60%組み入れを達成した際に有効性を検証し、プラセボ群との群間差が認められなかったことから試験は中止されました。ただし、本試験はメキシコの116施設のみで実施された結果です。試験参加者の募集期間は2020年5月から2021年4月までであり、感染流行状況やワクチン接種など、背景状況が日本や他の国と異なります。またサンプルサイズが足りなかった可能性が高いと考えられます。さらにデキサメサゾンの使用率に群間差があり、プラセボ群では45%、コルヒチン群では23.2%が使用していたことから、結果に影響したと考えられます。本試験では様々な試験の限界があることから結果の解釈が困難であると考えます。

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✅まとめ✅ コルヒチンは重症COVID-19の治療に安全であるが、効果はない。

根拠となった論文の抄録

背景:コルヒチンは入手可能で安全かつ効果的な抗炎症薬であり、COVID-19治療薬として提案されているが、入院中の重症COVID-19患者におけるその有用性は十分に示されていない。

目的:入院中の重症COVID-19患者におけるコルヒチンの安全性と有効性を取り上げること。

試験設計:三重盲検並行非層別プラセボ対照臨床試験を実施した。

試験参加者:メキシコの重症COVID-19入院患者116例を対象とした。

介入方法:患者は、本試験への募集時(ベースライン)にコルヒチン1.5mgまたはプラセボを投与し、10日間の治療を完了するために0.5mg(1日2回経口)を投与する群にランダムに割り付けられた。

主要評価項目:主要複合転帰は、重篤な疾患への進行または死亡とした。そのほか、20例の患者について、ベースライン時、回復後または病勢進行後の免疫学的特徴を評価した。

主な結果:患者56例にコルヒチンを、60例にプラセボを投与した。2回目の中間解析では、コルヒチンは主要評価項目に影響を及ぼさず(OR 0.83、95%CI 0.35〜1.93、P=0.67)、ICUや入院日数にも影響を及ぼさないことが示され、試験は中断された。有害事象は両群間で同様であった(OR 1.63、95%CI 0.66~3.88、P=0.37)。コルヒチン投与後、患者はBUNが高く、IL-8、IL-12p70、IL-17Aの血清レベルが低かった。

結論:コルヒチンは重症COVID-19の治療に安全であるが、効果はない。

試験の登録 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04367168

引用文献

Colchicine Is Safe Though Ineffective in the Treatment of Severe COVID-19: a Randomized Clinical Trial (COLCHIVID)
Abdiel Absalón-Aguilar et al. PMID: 34755269 PMCID: PMC8577644 DOI: 10.1007/s11606-021-07203-8
J Gen Intern Med. 2021 Nov 9;1-11. doi: 10.1007/s11606-021-07203-8. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34755269/

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