日本の難治性高リン酸血症を呈する血液透析患者に対するテナパノール追加投与の効果はどのくらいですか?(日本・小規模; DB-RCT; Am J Nephrol. 2021)

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日本人血液透析患者におけるテナパノールの効果とは?

CKDの世界的な負担は相当なもので、世界の有病率は9.1%となっています。2017年には、CKDとその心血管疾患への影響により、全世界で260万人が死亡したと推定されています(PMID: 32061315)。疾患の進行に伴い、CKDは最終的に高リン血症を含むいくつかの代謝性合併症を引き起こします(PMID: 30473062)。CKD患者の心血管イベントおよび死亡のリスクを低減するために、リンのホメオスタシスを維持することの重要性は十分に認識されています(PMID: 28064444PMID: 29580635PMID: 30970562)。しかし、リン酸塩のホメオスタシスを維持するためには、食事制限や適切に処方された血液透析では一般的に不充分であり、ほとんどの患者がリン酸吸着剤による管理を必要としています(PMID: 26800972)。

日本透析医学会のガイドライン(PMID: 23735142)では、CKD患者の高リン血症の管理には、リン酸吸着剤を個別に選択し、単剤または併用することが推奨されています。そのため、約70〜80%の透析患者において、血清リン濃度はガイドライン(PMID: 23735142)で推奨されている目標範囲(3.5〜6.0mg/dL)にコントロールされています。JSDTガイドラインによると、コントロール達成率は近年横ばいで、目標範囲の上限を超える患者が約20〜30%おり、これらの患者ではリンのコントロールが不充分であることを示しています。

リン酸吸着剤の有効性は確認されていますが、有害事象(AE)や錠剤の負担の大きさなどの問題から、適切な治療を受けていない患者もいると考えられます(PMID: 26800972)。これらの患者は、リン酸吸着剤の有効性を阻害し、治療のアドヒアランスに影響を及ぼす可能性があります(PMID: 26893577)。このような患者では、血清リン濃度が目標範囲の上限を超えています。また、リン酸吸着剤を用いた単独療法や併用療法は、そのメカニズムが類似しているため、限界があると考えられます。そのため、新しい作用機序を持つ高リン酸血症治療薬が必要とされています。

テナパノールは、新規の選択的Na+/H+アンチポーター3(NHE3)阻害剤であり、小型(5~12mm)の丸い錠剤です。腸管上皮細胞の内腔側で、Na+-H+交換を阻害し、細胞内にプロトンを蓄積させ、上皮細胞のpHを低下させます。この細胞内pHの低下により、リンの受動的な傍細胞拡散が阻害され、血清リン濃度が低下します。また、腸管内にNa+が蓄積されると、腸管内の水分量が増加し、緩い便が出るようになります(PMID: 30158149)。日本人健康成人を対象とした第I相試験では、テナパノールがナトリウムとリンの糞便中排泄量を増加させ、それらの尿中排泄量を減少させることが明らかになりました(PMID: 27368672)。高リン血症の血液透析患者を対象とした第Ⅲ相試験において、テナパノール(3mg及び10mgの固定用量、30mgのタイトレーション用量)は、プラセボと比較して血清リン濃度を有意に低下させました。下痢は、テナパノール30mg群の34/71例(47.9%)に発生しました(PMID: 30846557)。AMPLIFY試験では、透析を受けているCKD患者の高リン血症治療において、リン酸吸着剤と併用することで、テナパノールの有効性と安全性が確認されました(NKF_SCM20)。

しかし、リンの管理が不充分な日本人透析患者におけるテナパノールの有効性は評価されていません。そこで今回は、難治性高リン血症の日本人透析患者を対象に、従来のリン酸吸着剤との併用療法におけるテナパノールの血清リン濃度低下効果と安全性を、プラセボと比較評価した試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

合計24例の患者がプラセボ群に、23例がテナパノール群にランダムに割り付けられました。

平均血清リン濃度1日目43日目群間差
テナパノール群6.77mg/dL4.67mg/dL-2.07
(95%信頼区間 -2.89 〜 -1.26
p<0.001
プラセボ群7.01mg/dL6.69mg/dL

平均血清リン濃度は、プラセボ群では1日目の7.01mg/dLから43日目の6.69mg/dLに、テナパノール群では1日目の6.77mg/dLから43日目の4.67mg/dLに低下しました。

プラセボ群とテナパノール群(修正intent-to-treat集団)では、43日目の血清リン濃度の変化の平均(標準偏差)は、それぞれ0.08(1.52)mg/dLと-1.99(1.24)mg/dLであり、群間差は-2.07(95%信頼区間 -2.89 〜 -1.26、p<0.001)でした。

目標達成率(6週目の血清リン濃度が6.0mg/dL以下)は、プラセボ群で37.5%、テナパノール群で87.0%でした。

最も多く見られた副作用は下痢であり、プラセボ群では8.3%、テナパノール群では65.2%の患者に見られました。テナパノールの追加投与およびリン酸吸着剤の併用では、特異的な症状は認められませんでした。

コメント

選択的Na+/H+アンチポーター3(NHE3)阻害剤であるテナパノールの開発が進んでいます。試験結果によれば、既存のリン吸着剤とテナパノールを併用したところ、プラセボと比較して血清リン濃度の有意な減少が認められました。

副作用については、これまでの報告と同様に下痢が6割強に認められています。この機序としては、テナパノールによる腸管内Na+の蓄積、これに伴う腸管内の水分量増加が報告されています。

小規模な臨床試験ではありますが、日本人を対象とした貴重な試験結果です。より大規模な試験結果が待たれます。続報に期待。

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✅まとめ✅ 難治性の高リン血症を有する患者において、既存のリン酸結合剤とテナパノールの追加投与により、プラセボ群と比較して血清リン濃度の有意な低下が認められた。

根拠となった試験の抄録

はじめに:リン酸結合剤は高リン血症の治療に用いられる。患者の中には、血清リン濃度が不適切にコントロールされているが、これは錠剤の負担が大きいことや有害事象(AE)など、さまざまな理由で起こりえる。
テナパノールは、消化管におけるリン酸の受動的な細胞間移動を選択的に阻害することで、血清リン濃度を低下させる。この新しい作用機序により、リン酸塩管理の改善に貢献できると考えられる。しかし、リン酸結合剤を使用しているにもかかわらず血清リン濃度が高い日本人患者において、テナパノールの有効性および安全性は評価されていない。
本研究では、このような患者を対象に、血清リン濃度の低下に対するテナパノールの追加投与の有効性と安全性を評価することを目的とした。

方法:本試験は、多施設共同、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照試験で、血液透析を受けている難治性高リン血症患者を対象とした。患者は、リン酸塩結合剤に追加してテナパノールまたはプラセボを6週間投与するよう、1:1の割合でランダムに割り付けられた。6週目(43日目)の血清リン濃度のベースライン(1日目、0週目)からの変化(主要評価項目)、目標血清リン濃度の達成(血清リン濃度が6.0mg/dL以下または5.5mg/dL以下)、全AEおよび薬剤関連AEに基づく安全性などを評価した。

結果:合計24例の患者がプラセボ群に、23例がテナパノール群にランダムに割り付けられた。平均血清リン濃度は、プラセボ群では1日目の7.01mg/dLから43日目の6.69mg/dLに、テナパノール群では1日目の6.77mg/dLから43日目の4.67mg/dLに低下した。
プラセボ群とテナパノール群(修正intent-to-treat集団)では、43日目の血清リン濃度の変化の平均(標準偏差)は、それぞれ0.08(1.52)mg/dLと-1.99(1.24)mg/dLであり、群間差は-2.07(95%信頼区間 -2.89 〜 -1.26、p<0.001)であった。目標達成率(6週目の血清リン濃度が6.0mg/dL以下)は、プラセボ群で37.5%、テナパノール群で87.0%であった。
最も多く見られた副作用は下痢であり、プラセボ群では8.3%、テナパノール群では65.2%の患者に見られた。テナパノールの追加投与およびリン酸結合剤の併用では、特異的な症状は認められなかった。

考察・結論:リン酸結合剤による治療にもかかわらず難治性の高リン血症を有する患者において、既存のリン酸結合剤とテナパノールの追加投与により、プラセボ群と比較して血清リン濃度の有意な低下が認められた。新たな安全性は認められず、テナパノールの追加投与の忍容性は概ね良好であった。

キーワード:血液透析、高リン血症、Na+/H+ antiporter 3、血清リン濃度、テナパノール

引用文献

Therapeutic Effects of Add-On Tenapanor for Hemodialysis Patients with Refractory Hyperphosphatemia
Takashi Shigematsu et al. PMID: 34098559 DOI: 10.1159/000516156
Am J Nephrol. 2021;52(6):496-506. doi: 10.1159/000516156. Epub 2021 Jun 7.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34098559/

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