2型糖尿病患者を対象に、基礎インスリンであるデテミルとグラルギンを初めて使用した患者の全死亡率と心血管死亡率に差はあるのか？
糖尿病では、血糖値のコントロールが不十分な場合、微小血管障害や大血管障害などの合併症のリスクが高まり（Clinical Diabetes 2008）、早期死亡率が上昇することがあります（PMID: 28465788）。 進行した2型糖尿病（T2D）では、非インスリン療法では血糖コントロールを維持できないため、基礎インスリン療法を追加して最適な血糖コントロールを実現し、急性および慢性合併症のリスクを低減することを目的としています（PMID: 30288571）。
インスリンデテミル（デテミル）とインスリングラルギン（グラルギン）は、ともに長時間作用型のインスリン製剤であり、製品や用量によって作用時間が24時間まで、または24時間以上となっています（PMID: 17645556、PMID: 25150159）。 どちらのインスリンも、ヒトインスリンに比べて薬理学的に優れていますが、薬物動態学的プロファイルが異なるため、体重増加、低血糖、高血糖や血糖値の変動を引き起こしやすい傾向があります（PMID: 21668333、PMID: 21701633）。
ランダム化比較試験（RCT）（PMID: 18204830、PMID: 19108786）および短期観察研究（PMID: 17391170、PMID: 27031113）において、デテミルはグラルギンと比較して体重増加が少ないという利点を示しています。死亡率に対する臨床的介入の効果を評価するためには、RCTでは多くの参加者を長期間観察する必要があり、代わりに代替エンドポイントまたは複合エンドポイントが多く用いられています（PMID: 8815760、PMID: 32572825）。さらに、臨床試験への参加基準や除外基準が厳しいため（実社会での研究と比較して）、RCTの結果は、臨床現場で見られる一般集団への適用性が低い傾向にあります（Eur Heart J Suppl.2015）。
フィンランドで実施された長期観察研究では、デテミルはグラルギンに比べて、全死亡リスク（29％減）および心血管死亡リスク（36％減）が有意に低いことが観察されました（PMID: 27031113）。本研究は、デテミルを投与されたT2D患者の全死因および原因別の死亡リスクをグラルギンと比較した、これまでに行われた唯一の実世界研究であると考えられる。さらに、これらの知見のエビデンスベースを強化し、異なる環境や患者集団に対する一般性を検証するためには、他の患者集団や、潜在的なバイアスの原因が異なる他のデータソースを用いて、これらの知見を評価する必要があります（PMID: 28108528）。
そこで今回は、英国のClinical Practice Research Datalink（CPRD）GOLDデータベースを用いて、実際のT2D患者を対象に、基礎インスリンであるデテミルとグラルギンを初めて使用した患者の全死亡率と心血管死亡率の差を推定した登録ベースのコホート研究の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
コホート全体では12,847例のT2D患者が含まれ、そのうち3,031例がデテミルを、9,816例がグラルギンで治療を開始しました。年齢の中央値は66.8歳、糖尿病罹患期間の中央値は7.6年でした。
全コホートのうち、3,231例が追跡期間中に死亡し、6,897例が心血管死亡データのためにONS接続が可能でした（心血管死亡 528例）。
調整後のハザード比（HR）は、全死亡で0.86（95％信頼区間[CI] 0.79〜0.95）、心血管死亡で0.83（0.67〜1.03）であり、グラルギンと比較し、デテミルが優勢でした。これらの関連性は、肥満を有する患者（肥満度30kg/m2以上）でより顕著であり、全死亡および心血管死亡のHR（95％CI）はそれぞれ0.79（0.69〜0.91）および0.69（0.50〜0.96）でした。
コメント
試験結果や考察についてですが、ややデテミルに寄りがちな表現です。
実際、「全死亡については、未調整HR 0.85（95%CI 0.77〜0.92）、完全調整HR 0.86（95%CI 0.79〜0.95）となり、デテミルが有意に有利であった。」、「心血管死亡率については、未調整HR 0.82（95%CI 0.66〜1.01）および完全調整HR 0.83（95%CI 0.67〜1.03）で、有意ではないがデテミルに有利な傾向が見られた。」と表現されています。全死亡については事実であり、問題のない表現であると考えます。心血管死亡についても事実ではありますが、統計学的には差がありませんので、こ結果のセクションに記載する表現としてはやや過剰であると考えます。こちらは考察に記載した方が、より科学的な見解になると考えます。この要因として、資金提供をNovo Nordisk社が行ってい流ことがあげられます。
とはいえ、仮説生成ではありますが、インスリングラルギンよりもインスリンデテミルの方が、心血管死亡や全死亡というハードアウトカムに対して、保護的な作用がありそうです。本試験結果の堅牢性を示すために、今後の研究結果が待たれます。
続報に期待。
✅まとめ✅ インスリン未使用のT2D患者の全死亡率と基礎インスリンの選択との間に関連があり、潜在的交絡因子を調整した後、デテミルとグラルギンでは死亡リスクが低かった。
根拠となった試験の抄録
はじめに：コントロール不十分な2型糖尿病（T2D）は、微小血管および大血管の合併症や死亡率のリスクを高めることが知られている。T2D患者の死亡率および心血管死亡率のリスクに対する基礎インスリンの影響については、実社会では充分に検討されていない。今回の実地調査の目的は、インスリン・デテミルとインスリン・グラルギンを開始したインスリン未使用のT2D患者の死亡率の違いを調べることであった。
方法：40歳以上のT2D患者で、治療開始時にインスリン未使用者を対象に、全死亡率と心血管死亡率を評価した。対象者は、英国のClinical Practice Research Datalink GOLD全国データベース（2004～2019年）から特定した。データベースの情報には、処方された薬剤、人口統計学的および臨床的変数、死亡率が含まれていた。死因はOffice for National Statistics（ONS）から入手した。死亡率については、臨床的に関連する24の交絡因子を考慮し、Cox回帰分析を用いて調整した。
結果：コホート全体では12,847例のT2D患者が含まれ、そのうち3,031例がデテミルを、9,816例がグラルギンで治療を開始した。年齢の中央値は66.8歳、糖尿病罹患期間の中央値は7.6年であった。全コホートのうち、3,231例が追跡期間中に死亡し、6,897例が心血管死亡データのためにONS接続が可能であった（心血管死亡 528例）。
調整後のハザード比（HR）（95％信頼区間[CI]）は、全死亡で0.86（0.79〜0.95）、心血管死亡で0.83（0.67〜1.03）であり、グラルギンと比較し、デテミルが優勢であった。これらの関連性は、肥満を有する患者（肥満度30kg/m2以上）でより顕著であり、全死亡および心血管死亡のHR（95％CI）はそれぞれ0.79（0.69〜0.91）および0.69（0.50〜0.96）であった。
結論：本研究では、インスリン未使用のT2D患者の全死亡率と基礎インスリンの選択との間に関連があり、潜在的交絡因子を調整した後、デテミルとグラルギンでは死亡リスクが低かった。
キーワード：基礎インスリン、心血管死亡率、コホート研究、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリン療法、長時間作用型インスリンアナログ製剤、死亡率、2型糖尿病
資金提供：本研究はNovo Nordisk社の支援を受けており、本誌のRapid Service Feeにも出資している。
引用文献
All-Cause and Cardiovascular Mortality Among Insulin-Naïve People With Type 2 Diabetes Treated With Insulin Detemir or Glargine: A Cohort Study in the UK
Lise Lotte Nystrup Husemoen et al. PMID: 33721211 PMCID: PMC8099979 DOI: 10.1007/s13300-021-01048-4
Diabetes Ther. 2021 May;12(5):1299-1311. doi: 10.1007/s13300-021-01048-4. Epub 2021 Mar 15.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33721211/
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