2型糖尿病におけるGLP-1RA エフペグレナチド使用は心血管・腎イベント発生を抑制できますか?(AMPLITUDE-O試験; NEJM 2021)

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GLP-1受容体アゴニストであるエフペグレナチドの心血管保護効果は?

糖尿病患者における心血管イベントの有害事象の発生率は、糖尿病でない人の3倍であり(英国の研究 PMID: 25466521)、腎イベントの有害事象の発生率も糖尿病患者で高くなっています(PMID: 29580576)。

心血管イベントの発生率は、糖尿病の罹患期間が長いほど(PMID: 33313987)、糖化ヘモグロビン値が高いほど(PMID: 30104301)、尿中アルブミン/クレアチニン比が高いほど(PMID: 11466120)、腎機能障害があるほど(PMID: 31812955)、心血管疾患の既往があるほど(PMID: 26151266)、その他の心血管危険因子があるほど上昇します。同様の要因により、腎不全の有害事象の発生率が高まります(PMID: 19443635PMID: 30635225)。

グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体作動薬は、心血管疾患患者の心血管および腎機能に影響を及ぼすことが報告されていますが(PMID: 31422062)、GLP-1受容体作動薬を単独またはナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤と併用した場合のこれらの症状への影響は、SGLT2阻害剤の投与を受けている患者がほとんどいなかったため、不明でした(EXSCEL試験 PMID: 31640705)。

GLP-1受容体作動薬であるエフペグレナチドは、週1回の皮下注射により、低血糖を起こすことなく血糖値を下げることが示されています(PMID: 32175655PMID: 31320446)。GLP-1受容体作動薬は、IgG4 Fcフラグメントを結合させた改良型エキセンジン-4分子で構成されています(PMID: 30372907)。本薬の作用機序は、ヒトのGLP-1に構造的に類似したGLP-1受容体作動薬と類似しており、心血管イベントのリスクを低減することが示されています(PMID: 31422062)。この類似性と許容できる安全性プロファイルから、エフペグレナチドは、心血管疾患、腎臓疾患、またはその両方を併発している糖尿病患者においても、心血管および腎臓疾患に有効であると考えられます。

今回は、米国の国際的な糖尿病学会で発表されたAMPLITUDE-O試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

2型糖尿病患者で、心血管疾患の既往があるか、現在腎臓疾患(推定糸球体濾過量が25.0~59.9ml/分/1.73m2で、他に心血管リスク因子が1つ以上あると定義)を有する患者を対象となりました。

患者4,076例が登録され、2,717例がエフペグレナチド投与群、1,359例がプラセボ投与群に割り付けられました。

追跡期間(中央値)
1.81年
エフペグレナチド群プラセボ群
MACE189例
(7.0%、3.9件/100人・年)
125例
(9.2%、5.3件/100人・年)
ハザード比 0.73(95%CI 0.58~0.92
非劣性P<0.001、優越性P=0.007
複合腎イベント353例
(13.0%)
250例
(18.4%)
ハザード比 0.68(95%CI 0.57~0.79
P<0.001)

追跡期間(中央値)1.81年の間にMACEが発生したのは、エフペグレナチド投与群189例(7.0%、3.9件/100人・年)、プラセボ投与群125例(9.2%、5.3件/100人・年)でした。
☆ハザード比 0.73、95%信頼区間(CI)0.58~0.92、非劣性P<0.001、優越性P=0.007

複合腎イベント(腎機能の低下または顕生アルブミン尿)は、エフペグレナチド投与群では353例(13.0%)、プラセボ投与群では250例(18.4%)に発生しました。
☆ハザード比 0.68、95%CI 0.57~0.79、P<0.001

下痢、便秘、吐き気、嘔吐、腹部膨満感は、エフペグレナチドの方がプラセボよりも頻繁に発生した。

コメント

AMPLITUDE-O試験は、米国糖尿病学会(ADA2021)で発表された試験です。

本試験におけるMACEは非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管系または原因不明の死亡の複合でした。プラセボと比較して有意にMACEの減少が示されましたが、個々のイベントの発生は以下の通りでした。いずれの構成要素も群間差は有意ではなく、リスク減少傾向です。

追跡期間(中央値)
1.81年
エフペグレナチド群プラセボ群ハザード比
(95%CI)
心筋梗塞91 (3.3%)58(4.3%)0.75 (0.54〜1.05)
 非致死的心筋梗塞85(3.1%)53(3.9%)0.78(0.55〜1.10)
脳卒中47(1.7%)31(2.3%)0.74(0.47〜1.17)
 非致死性脳卒中41(1.5%)25(1.8%)0.80(0.48〜1.31)
心血管系死亡75(2.8%)50(3.7%)0.72(0.50〜1.03)
全死亡111(4.1%)69(5.1%)0.78(0.58〜1.06)

エキセンジンベースのGLP-1アゴニストで心血管イベントの発生抑制が認められたのは初です。既存薬を検証した試験と本試験において、対象患者など、どのような因子が異なっているのか考察すると面白そうですね。

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✅まとめ✅ 心血管疾患の既往があるか、現在腎臓疾患を患っており、さらに他の心血管危険因子を1つ以上有する2型糖尿病患者を対象とした本試験において、心血管イベントのリスクは、エフペグレナチドを4mg または6mgの用量で週1回皮下注射した群で、プラセボを投与した群よりも低かった。

根拠となった試験の抄録

背景:ヒトのGLP-1に構造的に類似した4種類のグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体作動薬が、2型糖尿病患者の心血管イベントのリスクを低減することが示されている。エキセンジン系のGLP-1受容体作動薬であるefpeglenatide(エフペグレナチド)が、心血管イベントの有害なリスクも高い2型糖尿病患者の心血管および腎の転帰に及ぼす影響は不明である。

方法:28ヵ国、344施設で実施された本ランダム化プラセボ対照試験では、2型糖尿病患者で、心血管疾患の既往があるか、現在腎臓疾患(推定糸球体濾過量が25.0~59.9ml/分/1.73m2で、他に心血管リスク因子が1つ以上あると定義)を有する患者を対象に、エフペグレナチドを評価した。
参加者は、1:1:1の割合で、エフペグレナチドを4mgまたは6mgの用量で週1回皮下注射する群と、プラセボを投与する群にランダムに割り付けられた。ランダム化は、ナトリウム-グルコース共輸送体2阻害剤の使用状況によって層別化された。
主要評価項目は、最初の主要有害心血管イベント(MACE:非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管系または原因不明の死亡の複合)とした。

結果:患者4,076例が登録され、2,717例がエフペグレナチド投与群、1,359例がプラセボ投与群に割り付けられた。
追跡期間(中央値)1.81年の間にMACEが発生したのは、エフペグレナチド投与群189例(7.0%、3.9件/100人・年)、プラセボ投与群125例(9.2%、5.3件/100人・年)であった。
☆ハザード比 0.73、95%信頼区間(CI)0.58~0.92、非劣性P<0.001、優越性P=0.007
複合腎イベント(腎機能の低下または顕生アルブミン尿)は、エフペグレナチド投与群では353例(13.0%)、プラセボ投与群では250例(18.4%)に発生した。
☆ハザード比 0.68、95%CI 0.57~0.79、P<0.001
下痢、便秘、吐き気、嘔吐、腹部膨満感は、エフペグレナチドの方がプラセボよりも頻繁に発生した。

結論:心血管疾患の既往があるか、現在腎臓疾患を患っており、さらに他の心血管危険因子を1つ以上有する2型糖尿病患者を対象とした本試験において、心血管イベントのリスクは、エフペグレナチドを4mg または6mgの用量で週1回皮下注射した群で、プラセボを投与した群よりも低かった。

資金提供:サノフィ、AMPLITUDE-O、ClinicalTrials.gov番号:NCT03496298

患者背景(一部抜粋)

参加者の平均年齢(±SD)は64.5±8.2歳で、65歳未満が1,954例(47.9%)、女性が1,344例(33.0%)でした。

3,650例(89.6%)に心血管疾患の既往があり、1,287例(31.6%)はeGFRが60ml/分/1.73m2未満で、888例(21.8%)は心血管疾患とeGFRの両方が低く、618例(15.2%)はベースライン時にSGLT2阻害剤を使用していた。

efpeglenatide(エフペグレナチド)群とプラセボ群では、ベースライン時に同程度の割合の被験者が、さまざまな血糖降下剤や心臓保護剤の投与を受けていた。しかし、最終来院時には、プラセボ群の方がエフペグレナチド群(プールされたデータ)よりも高い割合でDPP-4阻害剤(1.9% vs. 0.9%、P=0.005)またはSGLT2阻害剤(21.2% vs. 17.5%、P=0.004)を服用していた。

引用文献

Design and baseline characteristics of the AMPLITUDE-O cardiovascular outcomes trial of efpeglenatide, a weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist
Hertzel C Gerstein et al. PMID: 33026143 DOI: 10.1111/dom.14223
Diabetes Obes Metab. 2021 Feb;23(2):318-323. doi: 10.1111/dom.14223. Epub 2020 Oct 22.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33026143/

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