DOACとの薬物-薬物相互作用においてベッドサイドで簡単に実施できる推奨事項とは?(※校正前版; AJM2021)

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DOAC

欧州心臓病学会および米国心臓病学会の現行のガイドラインでは、非弁膜症性心房細動患者の大部分にビタミンK拮抗薬(VKA)ではなく直接経口抗凝固薬(DOAC)を使用することが広く推奨されています。

理論的には、DOACはVKAに比べて薬理学的プロファイルが安定しているため、日常的なモニタリングを必要としません。しかし、臨床試験の厳しい枠組みを離れて実臨床で使用された場合、用量-濃度反応の大幅な個人差が観察され、標準的なリスクグループ以外の用量調整を検討する必要があります。

心房細動患者は多くの薬剤を併用しており、多剤併用は出血リスクを高めることがよく知られているため、このことは臨床医にとって重要な問題です。

いくつかの大規模な登録ベースのレトロスペクティブ研究でも、DOACがP糖タンパク質(Pgp)またはチトクロームP450(CYP)3A4/5阻害剤と併用された場合に出血のリスクが高まることが示唆されています。

そこで今回は、患者のベッドサイドで簡単に実施できる、入手可能な最善の臨床的・薬理学的エビデンスに基づいた薬物動態学的薬物相互作用に関する実践的な推奨事項についてご紹介します。

エビデンスおよび推奨内容

強力なPgpやCYP3A4/5阻害剤が存在する場合

現在、DOACへの曝露と大出血との関連性を示す十分なエビデンスがある。

大出血を起こした患者のダビガトランの中央トラフ濃度は、大出血を起こしていない患者に比べて55%高かった(116 vs. 75.3 ng/ml)。

アピキサバンのAUC(under the curve)が2倍になると、大出血のリスクはほぼ2倍になった(2~4%/年)。

健康なボランティアを対象としたin vivo試験によると、強力なCYP3A4/5およびP糖タンパク(Pgp)/CYP3A4/5阻害剤は、DOACsのAUCを2倍に増加させ、患者を高い出血リスクにさらす可能性が最も高いとされている。

したがって、強力なCYP3A4/5阻害剤が存在する場合は、CYP3A4/5によってより顕著に排除されるアピキサバンやリバーロキサバンよりも、エドキサバン、ダビガトラン、VKAを特に優先すべきである。

すべてのDOACはPgpの基質であるため、強力なPgp/CYP3A4/5阻害剤はすべてのDOACsのリスクとして考慮する必要がある。つまり、VKAをファーストラインで使用した方が良いと考えられる。

【強力なPgpやCYP3A4/5阻害剤の例】

薬剤名
PgpまたはCYP3A4/5/Pgp複合阻害剤ケトコナゾール、イトラコナゾール、
リトナビル、
クラリスロマイシン、エリスロマイシン、
ドロネダロン・コビシスタット、
ポサコナゾール、ボリコナゾール
 など
CYP3A4/5阻害剤ボセプレビル、
グレープフルーツジュース など

軽度〜中等度のPgpやCYP3A4/5阻害剤が存在する場合

軽度〜中等度のPgpやCYP3A4/5阻害剤が存在する場合、あるいはin vivoのヒトのデータで特定の阻害剤の存在によりDOACsのAUCが2倍未満に増加する場合、他のリスク要因がない限りDOACsの使用は安全であると考えられる。

しかし、蓄積されたエビデンスによると、いくつかの危険因子(薬物間相互作用や腎不全など)が存在すると、DOACへの曝露量が大幅に増加し、その結果、出血のリスクが高まることがわかっている。

したがって、軽度〜中等度のPgpまたはCYP3A4/5阻害剤が存在する場合、以下の追加リスク因子が2つ以上存在する場合には、DOACの使用とVKAの使用またはDOAC使用者への投与中止のリスク/ベネフィットを比較検討することを推奨する。

  • 腎不全(Cockroft-GaultequationによるCL<50mL/min)
  • 体重60kg未満
  • 80歳以上の高齢
  • Pgp阻害剤の併用(アピキサバンとリバーロキサバンはCYP3A4/5阻害剤の併用)

実際、これらの要因はすべてDOACのAUCを増加させることが示されている。重度の腎機能障害(CL<30mL/min)のある患者では、Pgp阻害剤および/またはCYP3A4/5阻害剤の存在下でのDOACの使用を避けることを提案する。

軽度〜中等度の肝機能障害(Child-Pugh AまたはB)は、リバーロキサバンを除き、リスク要因とはならないようです。

【軽度〜中等度のPgpやCYP3A4/5阻害剤の例】

薬剤名
PgpまたはCYP3A4/5/Pgp複合阻害剤アミオダロン、ジルチアゼム、
キニジン、ベラパミル、
シクロスポリン、チカグレロール など
CYP3A4/5阻害剤フルコナゾール など

PgpやCYP3A4/5の誘導剤が存在する場合

数少ないデータによると、DOACへの曝露と虚血性イベントとの関連性はそれほど明らかではないようであるが、Pgp/CYP3A4/5誘導剤をDOACと併用することは、虚血性イベントに対するDOACの有効性に影響を及ぼす可能性があるため避けるべきである。また、リファンピシンやフェノバルビタールなどの誘導剤で治療を受けた患者の症例報告では、虚血性イベントの発生が認められている。DOACの治療域は不明であるため、中等度〜強度のPgp/CYP3A4/5誘導剤(以下の代表薬剤リストを参照)とDOACの併用は避けるのが妥当と思われる

【中等度〜強度のPgp/CYP3A4/5誘導剤の例】

  • アパルタミド
  • ボセンタン
  • カルバマゼピン
  • デキサメサゾン
  • エンザルタミド
  • エファビレンツ
  • ミトタン
  • フェノバルビタール
  • フェニトイン
  • プリミドン
  • リファンピン(リファンピシン)
  • セイヨウオトギリソウ(St.John’s Swort) など
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✅まとめ✅ PgpやCYP3A4/5阻害剤が存在する場合、PgpやCYP3A4/5の誘導剤が存在する場合にDOACの種類や併用可否について慎重に考慮する必要がある。特に強力なCYP3A4/5阻害剤が存在する場合は、エドキサバン、ダビガトラン、VKAを特に優先すべきである。

根拠となった論文の抄録

直接経口抗凝固薬(DOAC)には薬物間相互作用のリスクがあるにもかかわらず、用量調整ガイドラインではほとんど言及されておらず、個々のDOACの製品特性の要約には矛盾した情報が見られる。

心房細動患者は多くの薬剤を併用しており、多剤併用は出血リスクを高めることがよく知られているため、このことは一般内科や内科の臨床医にとって重要な問題となっている。

我々の集学的チーム(臨床薬理学者、薬剤師、内科医、止血医で構成)は、DOACの薬物動態学的な薬物間相互作用について、ベッドサイドで簡単に実施できる最良の臨床的・薬理学的エビデンスに基づいた実践的な推奨事項をここに提案する。これらの推奨事項は、臨床家が注意を払うべき状況をより明確に定義し、DOACとの薬物-薬物相互作用がある場合の適切な行動の提案を提供することを目的としている。

引用文献

Drug-Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants: Practical Recommendations for Clinicians
Jean Terrier et al. PMID: 33940001DOI: 10.1016/j.amjmed.2021.04.003
Am J Med. 2021 May 1;S0002-9343(21)00281-3. doi: 10.1016/j.amjmed.2021.04.003. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33940001/

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