Estimates of all cause mortality and cause specific mortality associated with proton pump inhibitors among US veterans: cohort study
Yan Xie et al.
BMJ. 2019 May 29;365:l1580. doi: 10.1136/bmj.l1580.
PMID: 31147311
PMCID: PMC6538974
DOI: 10.1136/bmj.l1580
目的
プロトンポンプ阻害薬（PPI）を服用している患者における全死亡率および原因別死亡率を推定する。
試験デザイン
縦断的観察コホート研究。
試験設定
米国退役軍人局。
試験参加者
PPIの新規使用者（n=157,625）またはH2ブロッカーの新規使用者（n=56,842）。
主要アウトカム指標
PPI服用に関連した全死亡率および原因別死亡率（PPI服用患者1,000人当たりの帰属死亡数として報告）。
結果
・PPIを服用している患者1,000人当たりの過剰死亡数は45.20人（95％信頼区間 28.20～61.40）であった。
・循環器系疾患（PPI服用患者1,000人当たりの帰属死亡数17.47、95％信頼区間 5.47～28.80）、新生物（12.94、1.24～24.28）、感染症・寄生虫疾患（4.20、1.57～7.02）、生殖器系疾患（6.25、3.22～9.24）はPPI服用と関連していた。
・PPIへの累積暴露期間と、循環器系疾患、新生物、生殖器系疾患による全死亡および死亡のリスクとの間には、段階的な関係があった。
・死亡の副原因の解析から、PPI服用は心血管疾患（15.48、5.02～25.19）および慢性腎臓病（4.19、1.56～6.58）による過剰死亡と関連していることが示唆された。
・酸抑制薬の適応が文書化されていない患者（n=116,377）では、PPIの服用は心血管疾患（22.91、11.89～33.57）、慢性腎臓病（4.74、1.53～8.05）、上部消化管癌（3.12、0.91～5.44）による過剰死亡と関連していた。
・形式的相互作用解析により、これらの副原因による死亡リスクは、心血管疾患、慢性腎臓病、上部消化管がんの既往歴によっては変化しないことが示唆された。
・PPIの服用は、交通機関に関連した死亡および消化性潰瘍疾患による死亡の過剰負担とは関連していなかった（負のアウトカムコントロールとして）。
結論
PPIの服用は、心血管疾患、慢性腎臓病、上部消化管癌による死亡を含む原因別死亡率のわずかな過剰と関連している。この負担は、PPI使用の適応のない患者でも観察された。
PPIの使用に対する警戒心を高めることが必要かもしれない。
コメント
今日までに Proton Pump inhibitor（PPI）長期使用による “認知症”、”低 Mg血症”、”骨粗鬆症・骨折”、”ビタミン B12の欠乏”、”鉄の欠乏”、”間質性腎炎”、”市中肺炎”、”感染性腸炎”、”生殖機能の低下”が報告されています。また死亡リスク増加の可能性についても同様に報告されています。
さて、米国の縦断的コホート研究によれば、PPI使用※はH2受容体拮抗薬（ブロッカー）と比較して、死亡リスクの増加が認められました。PPIを服用している患者1,000人当たりの過剰死亡数は45.20人でした。原因別の死亡として、循環器系疾患、新生物、感染症・寄生虫疾患、生殖器系疾患はPPI服用と関連していました。
ただし、HernánおよびRobinsらによるPSマッチングは、死亡をアウトカムとした試験デザインに不向きである可能性が報告されています。これは、交絡因子を完全に調整できないことに起因しています。したがって本結果については、あくまでも傾向として捉えた方が良いと考えます。
※酸性抑制薬の新規使用についてintention to treat designが適用されました。PPIによるintention to treat（ITT）は、最初の処方から180日以内に90日分以上のPPIを処方し、この期間内にH2ブロッカーを処方していないものと定義されました。活性比較対照薬としてのH2ブロッカーによるITTは、最初の処方から180日以内に90日分以上のH2ブロッカーを処方し、この期間内にPPIを処方しなかったものと定義されました。
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