Effect of Opioid vs Nonopioid Medications on Pain-Related Function in Patients With Chronic Back Pain or Hip or Knee Osteoarthritis Pain: The SPACE Randomized Clinical Trial

Erin E Krebs et al.

JAMA. 2018 Mar 6;319(9):872-882. doi: 10.1001/jama.2018.0899.

PMID: 29509867

PMCID: PMC5885909

DOI: 10.1001/jama.2018.0899

Trial registration: clinicaltrials.gov Identifier: NCT01583985.

論文の抄録

試験の重要性

慢性疼痛に対する非オピオイド系薬物と比較したオピオイドの長期アウトカムについては、限られたエビデンスしか得られていない。

目的

疼痛関連機能、疼痛強度、および副作用について、12ヵ月間のオピオイドと非オピオイドによる薬物療法を比較する。

試験デザイン、設定、参加者

12ヵ月間の実地的ランダム化試験で、アウトカム評価はマスキングされていた。

患者は2013年6月から2015年12月まで退役軍人局のプライマリケアクリニックから募集され、2016年12月に追跡調査が完了した。

対象患者は、鎮痛剤の使用にもかかわらず、中等度から重度の慢性腰痛または股関節・膝関節変形性関節症の疼痛を有する患者であった。

登録された患者265例のうち、25例がランダム化前に辞退し、240人がランダム化された。

介入

両介入（オピオイドおよび非オピオイド薬物療法）は、疼痛と機能の改善を目的としたtreat-to-target戦略に従った。それぞれの介入は、3つのステップで複数の薬物療法の選択肢を含む独自の処方戦略を有していた。

オピオイド群では、最初のステップは即放型モルヒネ、オキシコドン、またはヒドロコドン/アセトアミノフェンであった。

非オピオイド群では、最初のステップはアセトアミノフェン（paracetamol）または非ステロイド性抗炎症薬であった。

割り付けられた治療群内では、個々の患者の反応に応じて薬剤を変更、追加、または調整した。

主要アウトカムと測定法

主要アウトカムは12ヵ月間の疼痛関連機能（Brief Pain Inventory [BPI]干渉尺度）であり、主要な副次的アウトカムは疼痛強度（BPI重症度尺度）であった。

両BPI尺度（範囲 0～10、高得点＝機能または疼痛強度の悪化）では、1点の改善が臨床的に重要であった。

主要有害アウトカムは投薬関連症状（患者報告チェックリスト：範囲 0～19）であった。

結果

・ランダム化された240例（平均年齢58.3歳、女性32例［13.0％］）のうち、234例（97.5％）が試験を終了した。

・12ヵ月間の疼痛関連機能については群間で有意差はなかった（全体のP = 0.58）。12ヵ月間の平均BPI干渉はオピオイド群で3.4、非オピオイド群で3.3であった。

★差 =0.1、95％CI -0.5～0.7

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・疼痛強度は非オピオイド群で12ヵ月間、有意に良好であった（全体のP = 0.03）。12ヵ月間の平均BPI重症度はオピオイド群で4.0、非オピオイド群で3.5であった。

★差 =0.5、95％CI 0.0～1.0

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・服薬関連の副作用症状はオピオイド群で12ヵ月間で有意に多かった（全体のP = 0.03）；12ヵ月目の平均服薬関連症状はオピオイド群で1.8、非オピオイド群で0.9であった。

★差 =0.9、95％CI 0.3～1.5

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結論と関連性

12ヵ月間の疼痛関連機能の改善については、オピオイドによる治療は非オピオイド系薬剤による治療よりも優れていなかった。この結果は、中等度から重度の慢性腰痛または股関節・膝関節変形性関節症の疼痛に対するオピオイド治療の開始を支持するものではない。

Visual Abstract（ビジアブ）

PICOTSL

P：鎮痛剤の使用にもかかわらず中等度から重度の慢性腰痛または股関節・膝関節変形性関節症の疼痛を有する患者
I ：オピオイド（n=120）
C：非オピオイド（n=120）
O：12ヵ月の7項目のBrief Pain Inventory（BPI）干渉尺度で評価される疼痛関連機能
T：ランダム化、オープンラベル、アウトカム評価（担当）者ブラインド
S：ミネアポリス退役軍人クリニック、フォローアップ率92%
L：オープンラベル、非盲検、患者報告アウトカムによる報告バイアス、ランダム化前の治療選択・現喫煙に群間差がある、対象は退役軍人、オピオイド依存症患者は除外されている

※ 慢性疼痛の定義：6ヵ月以上ほぼ毎日痛みがある場合

※ 中等度以上の重要度の定義：疼痛強度、生活の満足感への干渉、一般活動との干渉（PEG）の3項目の尺度（範囲 0〜10）で5点以上と定義された。

※ 介入は疼痛と機能の改善を目的とした治療対標的戦略に従っていた。

P：Patients, 患者、I：Intervention, 介入、C：Comparison, 対照、O：Outcome, アウトカム、T：Type of study, 試験タイプ、S：Setting,設定、L：Limitation, 限界

選択基準

組入基準

退役軍人は、中等度から重度の強度を有し、鎮痛療法にもかかわらず機能に支障をきたす慢性的な腰痛や下肢変形性関節症の痛みを持つ場合に参加する資格があった。参加基準は以下のように定義された；

慢性的な腰痛または下肢変形性関節症性疼痛：この研究では、慢性疼痛を少なくとも6ヵ月間、ほぼ毎日あると定義（慢性疼痛の標準的な定義は合意されていないが、ほとんどの研究では3〜6ヵ月を必要な期間としている）。腰痛や股関節や膝関節炎の痛みを主訴とする患者が対象となった。両タイプの疼痛が大部分を占めており、長期的なオピオイド治療が必要とされていた。腰、股関節、膝以外の主な部位に痛みを訴える患者、または線維筋痛症の基準を満たさない限り、追加で疼痛部位を持つ患者は除外されなかった。
中等度から重度の強度と機能障害：対象患者は、ほぼ毎日中等度の疼痛強度（Brief Pain Inventory, BPIの平均疼痛項目RQDVFDOHRI-10として標準的なカットオフ値を用いて定義）と、機能障害（BPIの干渉VFRUHで定義）の両方を有していた。
鎮痛剤治療にもかかわらず、潜在的な参加者がオピオイド療法に適切であることを確認するために、過去6ヵ月間、少なくともほぼ毎日鎮痛剤を使用しているにもかかわらず、疼痛レベルが中程度から重度で持続していることを要求された。すでに慢性的なオピオイド療法を受けている退役軍人は除外された。

除外基準

実用的な臨床試験として、本研究ではオピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬治療を受ける資格があると考えられるプライマリーケア患者の一般化可能なサンプルを登録するために、除外基準は患者の安全性と内部的妥当性の両方を確保するために必要最小限に抑えた。

アウトカム評価に支障をきたす可能性のある以下の除外基準のいずれかに該当する退役軍人は不適格となった；

統合失調症、双極性障害、またはその他の精神病
中等度の重度の認知障害、簡単な認知スクリーナーでのエラー
12ヵ月以内に背中、膝、または股関節の手術を予定
12ヵ月未満の余命が予想されている
現在の慢性オピオイド療法を受けている患者、およびいずれかの処方戦略に絶対的な禁忌がある患者
除外の目的で、現在の慢性オピオイド療法を、過去3ヵ月間に調剤された長時間作用型オピオイド（すなわち、メサドン、経皮フェンタニル、または徐放性オピオイド）、または過去3ヵ月間に調剤された作用型スケジュール2または3のオピオイドと定義。この定義の下では、月に投与される短時間作用型オピオイドの数は少ないが、毎日24時間体制で使用する必要があるほどではない患者が対象となった。
現在慢性的なオピオイド治療を受けている患者は、主に2つの理由から除外された。
- 第一に、オピオイドに対して十分な反応を示さない患者において、オピオイド療法を中止するか、あるいはローテート／エスカレーションするかは、本研究で取り上げた研究とは別の問題である。
- 第二に、慢性的なオピオイド療法は身体的依存を引き起こす可能性があり、またオピオイドの中止は持続期間が不明な疼痛感受性の変化を引き起こす可能性があるため、既存のオピオイド療法を十分に「Washout」することができなかった場合、研究結果が混乱する可能性がある。
- 最後に、臨床現場では参加者はオピオイドまたは非オピオイド鎮痛療法のいずれかを受ける資格があるとみなされるべきであるため、いずれかの群のすべての薬剤に禁忌症がある患者は除外された。
一般的に、特定の薬物に対する禁忌薬には、既知のアレルギー、過去の重篤な副作用、または過去にその薬物の十分な試験を受けていないことが含まれた。具体的には、オピオイド回避群では、3つの薬物クラスのステップすべての十分な試験に以前に失敗した患者が除外基準を満たし、オピオイド集約群では、高用量徐放性オピオイド療法に以前に失敗した患者が除外基準を満たすことになった。
過去の投薬試験の妥当性を判断するために、薬剤師ケアマネジャーは服薬歴の調査を行った。使用した薬剤毎に、副作用、疼痛反応、使用量・期間について患者に問診を行った。患者がその薬剤に耐えられなかったり、十分な治験に反応しなかったりした場合は、その薬剤を「治療に失敗した」とみなす。薬物試験の適切性は、用量と使用期間の両方によって定義される。これらの仕様は、試験の開始段階で研究チームによって拡張され、最終的に決定される。

批判的吟味

ランダム化されているか？　⭕️
割付はコンシールメントされているか？　❌
群間のベースラインは同等か？　🔺
マスキング（ブラインド）されているか？　🔺 割付後に医師、薬剤師、患者に通達された。アウトカム評価者はブラインドされた。
ベースラインは同等か？　🔺 現喫煙者：オピオイド 21% vs. 非オピオイド 11%
関連する因子が網羅されているか？ 🔺 体重や体格、平均レスキュー薬の使用回数、並存疾患などの記載がない
ITT解析か？　🔺 改変ITT解析。患者2例がフォローアップ評価を完了する前に脱落し、除外された。オピオイド群の患者1例がオピオイド療法の開始を拒否したが、他のすべての患者は割り付けられた治療を受けた。
結果に影響を及ぼすほどの脱落があるか？　⭕️ 登録された265例のうち、25例がランダム化前に脱退し、240例がランダム化された。フォローアップ率は3ヵ月目に92％（オピオイド群 106例、非オピオイド群 115例）、6ヵ月目に97％（各群116例）、9ヵ月目に90％（オピオイド群 108例、非オピオイド群 107例）、12ヵ月目に98％（各群 117例）であった。
症例数は充分か？　⭕️ 登録数は充分出ると考える：両側αレベル 0.05、標準偏差を2.7と仮定すると、12ヵ月後の平均BPI干渉の1ポイントのグループ間差を検出するための検出力80%を得るためには、1群あたりの研究を完了した患者115例の患者が必要であった。当初の目標はランダム化患者 276例であったが、リクルートが困難であったことと、予想を上回るリテンションが得られたため、265例で登録を中止した。

結果は？

患者のベースライン特性

退役軍人
平均年齢は58.3歳（範囲 21～80歳）で、女性 32例（13.0％）であった。
一次疼痛診断では、156例（65％）が（腰）背部痛、84例（35％）が股関節または変形性膝関節症であった。
現喫煙は、オピオイド群 25例（21％）、非オピオイド群 13例（11％）であった。
治療の嗜好性については、オピオイド群では72例（60％）が不確か、あるいは嗜好性なし、25例（21％）がオピオイドを嗜好していた。非オピオイド群では、51例（43％）の患者で嗜好性はなく、44例（37％）でオピオイドを優先していた。

主要アウトカム：7項目のBrief Pain Inventory（BPI）干渉尺度で評価される疼痛関連機能

12ヵ月間の疼痛関連機能には2群間に有意差はありませんでした（全体ではP=0.58）。12ヵ月間の平均Brief Pain Inventory（BPI）干渉はオピオイド群で3.4（SD 2.5） vs. 非オピオイド群で3.3（SD 2.6）であり、その差は0.1（95％CI -0.5～0.7）でした。

副次的アウトカム：疼痛強度

疼痛強度は非オピオイド群で12ヵ月間有意に良好でした（全体 P=0.03）。12ヵ月後の平均BPI重症度は、オピオイド群で4.0（SD 2.0） vs. 非オピオイド群で3.5（SD 1.9）；差は0.5（95％CI 0.0～1.0）でした。ただし、各評価時点（3, 6, 9, 12ヵ月）における群間差は、大きくないと考えます（臨床的に重要な差があるとは思えません）。

有害事象

オピオイド群では、非オピオイド群に比べて12ヵ月間の服薬関連症状が有意に多かったようです（全体：P = 0.03；12ヵ月目での差 0.9、95％CI 0.3～1.5）。

有害アウトカムや潜在的な誤用の指標には有意差はありませんでした。入院またはED受診イベント2件が鎮痛剤に関連していると判断されました。非オピオイド群では入院が1件、オピオイド群ではED受診が1件でした。死亡、”ドクターショッピング”、転換、またはオピオイド使用障害の診断は検出されませんでした。

感度分析

ベースラインの喫煙状況を調整したポストホック感度分析では、結果は実質的に変化しませんでした。

BPI干渉を調整した全体 P = 0.65
BPI重症度を調整した全体 P = 0.05
薬物関連の有害症状を調整した全体 P = 0.03

慢性腰痛、股あるいは膝関節患者の疼痛関連機能に対するオピオイドと非オピオイド薬の効果に差はありますか？（SPACE RCT; PROBE; JAMA. 2018）#エビテン2020年8月