マラウイの胸部陥凹を伴う肺炎小児に対するアモキシシリン使用は3日と5日どちらが良さそうですか?(非劣性 BD-RCT; NEJM 2020)

Amoxicillin for 3 or 5 Days for Chest-Indrawing Pneumonia in Malawian Children

Amy-Sarah Ginsburg et al.

N Engl J Med. 2020 Jul 2;383(1):13-23. doi: 10.1056/NEJMoa1912400.

PMID: 32609979

PMCID: PMC7233470

DOI: 10.1056/NEJMoa1912400

Funded by the Bill and Melinda Gates Foundation [OPP1105080]

ClinicalTrials.gov number, NCT02678195.

背景

アフリカの低資源環境における小児の肺炎患者における抗生物質治療の適切な期間に関するエビデンスは不足している。

方法

我々は、胸部陥凹性肺炎(年齢のための速い呼吸の有無にかかわらず胸壁の目に見える伸展とともに14日未満持続する咳または呼吸困難)を有する子供において、3 日間のアモキシシリン治療が、5日間の治療よりも効果的であるかどうかを決定するために、マラウイのリロングウェで二重盲検、ランダム化、対照、非劣性試験を実施した。

年齢2〜59ヶ月、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) に感染していない胸部陥凹肺炎を有する小児達は、3日間または5日間いずれかのアモキシシリン(毎日2回投与)にランダム割付された。

フォローアップは14日間だった。

主要アウトカムは6日目までの治療失敗であり、3日投与群の治療失敗率が5日投与群の1.5倍以下であれば、3日投与群と5日投与群の非劣性が示された。事前に指定された二次解析には、14日目までの治療失敗または再発の評価が含まれた。

結果

・2016年3月29日から2019年4月1日までに、合計3,000例の小児がランダム化を受けた。

・3日間投与群 1,497例、5日間投与群 1,503例が割り付けられた。

・6日目のデータが得られた小児では、3日目投与群で5.9%(1,442例中85例)、5日目投与群で5.2%(1,456例中75例)に治療失敗が発生しており(調整後差 =0.7%ポイント、95%信頼区間[CI] -0.9~2.4)、3日目投与群の5日目投与群に対する非劣性の基準を満たす結果となった。

・14日目のデータが得られた小児では、3日目投与群では1,411例中176例(12.5%)、5日目投与群では1,429例中154例(10.8%)に6日目までに治療失敗または14日目までに再発が認められた(群間差 =1.7%ポイント、95%CI -0.7~4.1)。

・重篤な有害事象が発生した小児の割合は両群でほぼ同程度であった(3日目群では9.8%、5日目群では8.8%)。

結論

HIV非感染のマラウイの子供たちでは、胸部陥凹性肺炎に対する3日間のアモキシシリンによる治療は、5日間の治療に非劣性だった。

コメント

細菌性の小児肺炎に対する第一選択薬は、本邦においてもアモキシシリンであり、その用法用量は30〜40mg/kg/日を1日3〜4回です。また投与日数は5日間が推奨されています(小児呼吸器感染症感染症診療ガイドライン2017)。

さて、今回の臨床試験では、アモキシシリンの投与日数3日間と5日間を比較検討しています(用法用量については後述します)。

さて、本試験結果によれば、主要評価項目の発生率の群間差は0.7%であり、アモキシシリン5日間投与に対する3日間投与の非劣性が示されました。

ただし、本試験はアフリカの低資源環境であるマラウイで実施されていますので、他の地域などで同様の効果が得られるか否かは不明です。しかし内的妥当性およびアンプルサイズは充分であると考えますので、日本においても一定の効果が得られるかもしれません。

抗菌薬の用法用量については、エビデンスの集積により適宜変更していくことが一般的であり、海外ではこれがスタンダードです。一方、本邦において、アモキシシリンの用量は海外と比較し少なく、さらにこれは体格によるものではなく、情報を更新できていないだけです。

本邦においては、用量だけでなく投与期間も含めたアップデートが求められると考えます。

本試験の詳細な方法;

適合した試験参加者は1日目にランダム化され、アモキシシリン3日間(2回/日)+プラセボ2日間(介入)またはアモキシシリン5日間(対照)に1:1の比率で登録された。

高用量経口アモキシシリンは、年齢バンド(年齢2〜11ヵ月:500 mg/日、12〜35ヵ月:1,000 mg/日、36〜59ヵ月:1,500 mg/日)、HIV 感染児のための現在のWHO推奨療法に基づいて2分割用量250 mgで提供された2試験薬は、外観、におい、味、分散活性および包装は同一のものだった。ランダム化は、2、4、6サイズのブロックを用いて年齢群(2~11ヵ月、12~35ヵ月、36~59ヵ月)毎に層別化した。

盲検化されていない生物統計学者、薬剤師、モニター、データおよび安全性モニタリング委員会(DSMB)のメンバー以外は、研究チームの全員が各小児の割り付けられた治療群を盲検化した。

✅まとめ✅ マラウイの胸部陥凹性肺炎の小児において、アモキシシリン3日間の治療は、5日間の治療に対して非劣性だった

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