Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study
Prof Giovanni Guaraldi et al.
The Lancet Rheumatology 2020
Published:June 24, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30173-9
Funding: None
背景
COVID-19 肺炎に対する治療法は承認されていない。
本試験の目的は、標準治療を受けた重症 COVID-19 肺炎患者において、侵襲的機械換気と死亡リスクを低減するためのトシリズマブの役割を評価することであった。
方法
このレトロスペクティブ観察的コホート研究は、イタリアのボローニャとレッジョ・エミリアの第三次ケアセンター（2020年2月21日～3月24日）、およびイタリアのモデナの第三次ケアセンター（2020年2月21日～4月30日）に入院した重度のCOVID-19肺炎の成人（≧18歳）を対象とした。
すべての患者に標準治療（すなわち、補助酸素、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、抗レトロウイルス薬、低分子ヘパリン）を行い、ランダムに選択されたサブセットの患者にはトシリズマブも投与した。
トシリズマブは、体重8 mg/kg（最大800mg）を12時間間隔で2回に分けて静脈内投与するか、静脈内投与が不可能な場合は162mgを各大腿部に1回ずつ2回に分けて皮下投与した（すなわち、合計324mg）。
主要エンドポイントは、侵襲的機械的人工呼吸または死亡を複合したものとした。 治療群は、性別、年齢、募集施設、症状の持続期間、ベースラインの逐次臓器不全評価（SOFA）スコアを調整した後、Kaplan-Meier曲線およびCox回帰分析を用いて比較された。
所見
・入院した患者1,351例のうち、544例（40％）が重度のCOVID-19肺炎を有しており、本試験に含まれた。
・標準治療群では365例中57例（16％）が機械換気を必要としたのに対し、トシリズマブ投与群では179例中33例（18％）が機械換気を必要とした（p=0.41；静脈内投与群88例中16例（18％）、皮下投与群91例中17例（19％））。
・標準治療群では患者73例（20%）が死亡したのに対し、トシリズマブ投与群では患者13例（7%、p<0.0001）が死亡した（静脈内投与6例[7%]、皮下投与7例[8%]）。
・性、年齢、募集施設、症状の持続期間、SOFAスコアで調整した後、トシリズマブ投与は、侵襲的機械換気または死亡のリスクの減少と関連していた。
★調整後ハザード比0.61、95％CI 0.40〜0.92；p=0.020
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・トシリズマブ投与を受けた179例中24例（13％）が新規感染症と診断されたのに対し、標準治療単独投与を受けた365例中14例（4％）であった（p<0.0001）。
結果の解釈
トシリズマブの治療は、静脈内投与でも皮下投与でも、重症COVID-19肺炎患者における侵襲的機械換気や死亡リスクを低下させる可能性がある。
コメント
COVID-19に対する治療候補薬は、炎症ストリームを抑える薬剤での効果が期待されています。特にIL-6を抑制するトシリズマズがCOVID-19に対して有効であると報告されてきています。ただし、いずれの試験も小規模であったり、対照群を設定していないため、内的妥当性が低く、薬剤効果が得られるのかについては疑問が残ります。
さて、本試験結果によれば、重度のCOVID-19肺炎患者において、トシリズマズは、標準治療と比較して、侵襲的機械換気または死亡リスクの減少が認められました。内訳としては、死亡リスクの低下が大きいようです。一方、機械換気が必要な患者はトシリズマズで多かったようです。
ただし、あくまでも後向きコホート研究ですので、仮説生成的な結果です。前向き研究の追試は必須であると考えます。
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