培養陽性の敗血症患者における不充分かつ広域スペクトルのエンピリック抗生物質使用は耐性菌の有病率に影響しますか?(米国の後向きコホート研究; JAMA Netw Open. 2020)

Prevalence of Antibiotic-Resistant Pathogens in Culture-Proven Sepsis and Outcomes Associated With Inadequate and Broad-Spectrum Empiric Antibiotic Use.

Rhee C et al.

JAMA Netw Open. 2020 Apr 1;3(4):e202899. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.2899.

PMID: 32297949

PMCID: PMC7163409

DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.2899

試験の重要性

過剰治療のリスクを最小限に抑えるために、敗血症が疑われるすべての患者に広汎な抗生物質の投与が推奨されている。しかし、市中発症の敗血症患者全体における抗生物質耐性病原体の正味の有病率や、不必要に広範な経験的治療に関連する転帰についてはほとんど知られていない。

目的

培養陽性の市中発症の敗血症患者における抗生物質耐性菌の疫学、および過少治療と過剰治療の両方に関連する転帰を明らかにする。

試験デザイン、設定、参加者

このコホート研究は、2009年1月から2015年12月までの間に米国の病院104施設に入院した敗血症で、入院後2日以内に臨床培養陽性の成人17,430人を対象とした。

データ解析は2018年1月から2019年12月まで行われた。

曝露

不適切な経験的(empiric)抗生物質治療(すなわち、治療の初日または 2 日目に投与されたすべての抗生物質に感受性のない≧1の病原体)および不必要に広範な経験的治療。

(すなわち、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌[MRSA]に対して活性化した。すなわち、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE);緑膿菌を含むセフトリアキソン耐性グラム陰性菌(CTX-RO);またはこれらが分離されていない場合の拡張スペクトラムβ-ラクタマーゼ(ESBL)グラム陰性菌)に対して有効である)

主要転帰および測定法

抗生物質耐性菌の有病率および経験的治療率、および不十分で不必要に広範な経験的治療と院内死亡率との関連を、ベースラインの特徴および疾患の重症度を調整して評価した。

結果

・培養陽性の市中発症の敗血症患者17,430人(中央値[四分位間範囲]年齢69[57~81]歳;女性9,737人[55.9%])のうち、2,865人(16.4%)が院内で死亡した。

・培養陽性部位は、尿(9,077例[52.1%])、血液(6,968例[40.0%])、呼吸器(2,912例[16.7%])が最も多かった。

・病原体は大腸菌(5,873例[33.7%])、黄色ブドウ球菌(3,706例[21.3%])、レンサ球菌種(2,361例[13.5%])が最も多かった。

・すべての抗生物質-病原体感受性の組み合わせが計算できた15,183例のうち、ほとんどの症例(12,398例[81.6%])が適切なエンピリック抗生物質を投与されていた。

・エンピリック治療の対象となった耐性菌は17,430例中11,683例(67.0%;主にバンコマイシンと抗Pseudomonal β-ラクタム)であったが、耐性菌はまれであった(MRSA 2,045例[11.7%];CTX-RO 2,278例[13.1%];VRE 360例[2.1%];ESBLs 133例[0.8%])。

・少なくとも1つの耐性グラム陽性菌(すなわちMRSAまたはVRE)の純有病率は13.6%(2,376例)であり、少なくとも1つの耐性グラム陰性菌(すなわちCTX-RO、ESBLまたはCRE)の純有病率は13.2%(2,297例)であった。

・不十分なエンピリック抗生物質と不必要に広範なエンピリック抗生物質の両方が、詳細なリスク調整後の死亡率の上昇と関連していた。

★不十分なエンピリック抗生物質:オッズ比 =1.19;95%CI 1.03~1.37;P = 0.02

★不必要に広範なエンピリック抗生物質:オッズ比 =1.22;95%CI 1.06~1.40;P = 0.007

結論と関連性

本研究では、市中発症の敗血症患者のほとんどが耐性病原体を有していなかったが、広汎性抗生物質が頻繁に投与されていた。

不十分なエンピリック抗生物質と不必要に広域なエンピリック抗生物質の両方が死亡率の上昇と関連していた。

これらの知見は、耐性菌を有する患者を迅速に特定するためのより良い検査の必要性と、敗血症治療におけるエンピリックな広汎性抗生物質のより賢明な使用の必要性を強調している。

コメント

敗血症患者においては、血液培養で陽性後の迅速な抗菌薬投与が求められます。また培養前であっても感染疑い症例に対しては迅速な抗菌薬投与が求められます。

さて、本試験によれば、あくまでも仮説生成的な結果ではありますが、不十分なエンピリックかつ不必要に広域な抗菌薬の使用は、死亡率の上昇と関連していました。

不十分な経験的(エンピリック)治療および不必要に広範なエンピリック治療の定義は以下の通り;

  • 不十分なエンピリック治療を受けた患者:いずれかの臨床培養部位から分離された少なくとも1つの病原体が、治療の初日および2日目に投与されたすべての抗生物質に感受性を示さなかった場合
  • 不必要に広範なエンピリック治療:適切なエンピリック治療と抗MRSA抗生物質(バンコマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン)、抗VRE抗生物質(リネゾリドまたはダプトマイシン)、抗Pseudomonal β-ラクタム(リネゾリドまたはダプトマイシン)が投与されていた場合

大規模な後向きコホート研究ですが、いくつか試験の制限があります。著者も述べていますが、個人的に重要である項目は、培養陽性の敗血症患者のみが対象となっている点です。培養陰性の敗血症患者も一定数いることが、過去に報告されています。

冒頭でも述べましたが、敗血症に対しては、感染疑いであっても迅速な抗菌薬の投与が診療ガイドラインで推奨されています。したがって、血液培養の結果を待たずに投与が開始される可能性があるため、今回のアウトカムに設定されている不十分なエンピリック治療は致し方ない背景がありますので、本試験は、やや結果ありきな側面を含んでいると考えます。また、地域や病院により抗菌薬の採用が異なるため、他のセッティングへの外挿が難しいと考えます。

敗血症の治療選択は即生き死にに関わるため、難しい部分ですね。

✅まとめ✅ 敗血症に対する広域抗菌薬の不十分かつ不必要なエンピリック治療は死亡リスクを増加させるかもしれない

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