新薬候補GIP/GLP-1受容体デュアル刺激薬Tirzepatideの効果はどのくらいですか?(代用のアウトカム; phase 2; Lancet 2020)

Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial.

Frias JP et al.

Lancet. 2018 Nov 17;392(10160):2180-2193.

doi: 10.1016/S0140-6736(18)32260-8.

PMID: 30293770

DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32260-8

ClinicalTrials.gov, number NCT03131687.

FUNDING: Eli Lilly and Company.

背景

Tirzepatide(LY3298176)は、グルコース依存性インスリン刺激性ポリペプチド(GIP)とグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体のデュアルアゴニストであり、2 型糖尿病の治療薬として開発されている。

コントロール不良な2型糖尿病患者を対象に、LY3298176によるGLP-1/GIP受容体の共刺激の有効性と安全性を、プラセボまたはデュラグチドによるGLP-1受容体(選択的刺激)と比較して検討することを目的とした。

方法

この二重盲検ランダム化第2相試験では、2型糖尿病患者をランダムに割り付け(1:1:1:1:1:1:1)、LY3298176を週1回皮下投与(1mg、5mg、10mg、15mg)、デュラグルチド(1~5mg)、またはプラセボのいずれかを26週間投与した。

割り付けは、ベースラインの糖化ヘモグロビンA1c(HbA1c)、メトホルミンの使用、体格指数(BMI)によって層別化された。対象者(18~75歳)は、少なくとも6ヵ月間の2型糖尿病(HbA1c 7-0-10-5%を含む)で、食事療法と運動療法のみ、または安定したメトホルミン療法では十分なコントロールが得られず、BMIが23~50kg/m2の患者とした。

主要評価項目は、修正意図対治療(mITT)集団(試験薬を少なくとも1回投与され、いずれかのアウトカムをベースライン後に1回以上測定した全患者)におけるベースラインから26週までのHbA1cの変化とした。

副次評価項目は、ベースラインから12週目までのHbA1cの変化、ベースラインから12週目および26週目までの平均体重、空腹時血糖値、ウエスト周囲長、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドの変化、ベースラインから12週目および26週目までのHbA1c目標値(6.5%未満および7.0%未満)に達した患者の割合、ベースラインから26週目までの体重減少が5%以上および10%以上であった患者の割合だった。

知見

・2017年5月24日から2018年3月28日までの間に参加者555人が適格性を評価され、そのうち318人が治療群6つのうちのいずれかにランダムに割り付けられた。

・参加者2名が治療を受けなかったため、修正されたintention-to-treatおよび安全性の母集団には参加者316名が含まれた。参加者258人(81.7%)が26週間の治療を終了し、283人(89.6%)が本試験を終了した。

・ベースライン時の平均年齢は57歳(SD 9)、BMIは32~6kg/m2(5~9)、糖尿病と診断されてからの期間は9年(6)、HbA1cは8.1%(1.0)、患者の53%が男性、47%が女性であった。

・26週目のHbA1cの変化に対するLY3298176の効果は用量依存性であり、プラトー化しなかった。LY3298176投与時のHbA1cのベースラインからの平均変化率は、プラセボ投与時の-0.06%に対し、1mg投与時で-1.06%、5mg投与時で-1.73%、10mg投与時で-1.89%、15mg投与時で-1.94%であった(事後平均差[80%信頼できるセット] vs. プラセボ投与時の差。1mgで-1.00%[-1.22~-0.79]、5mgで-1.67%[-1.88~-1.46]、10mgで-1.83%[-2.04~-1.61]、15mgで-1.89%[-2.11~-1.67])。

・デュラグチド(-1.21%)と比較して、LY3298176投与群のベースラインから26週目までのHbA1cの変化の事後平均差(80%信頼できるセット)は、1mgで0.15%(-0.08~0.38)、5mgで-0.52%(-0.72~-0.31)、10mgで-0.67%(-0.89~-0.46)、15mgで-0.73%(-0.95~-0.52)であった。

・26週目の時点で、LY3298176で投与された患者の33~90%が7.0%未満のHbA1c目標を達成し(デュラグルチド投与群52%、プラセボ投与群12%)、15~82%が6.5%以上のHbA1c目標を達成した(デュラグルチド投与群39%、プラセボ投与群2%)。

・空腹時血糖値の変化はLY3298176で-0.4 mmol/Lから-3.4 mmol/Lの範囲であった(デュラグルチド投与群-1.2 mmol/L、プラセボ投与群0.9 mmol/L)。

・平均体重の変化はLY3298176で-0.9kgから-11.3kgであった(プラセボ投与群-0.4kg、デュラグチド投与群-2.7kg)。

・26週目の時点で、LY3298176投与群の14~71%が5%以上の減量目標を達成した(デュラグルチド投与群22%、プラセボ投与群0%)。

・ウエスト周囲長の変化はLY3298176で-2.1cmから-10.2cmであった(プラセボ投与群-1.3cm、デュラグチド投与群-2.5cm)。

・総コレステロールの変化はLY3298176で0.2 mmol/Lから-0.3 mmol/Lの範囲であった(プラセボ投与群0.3 mmol/L、デュラグチド投与群-0.2 mmol/L)。

・HDLまたはLDLコレステロールの変化はLY3298176群とプラセボ群で差がなかった。

・トリグリセリド濃度の変化はLY3298176で0 mmol/Lから-0.8 mmol/Lの範囲であった(プラセボ投与群0.3 mmol/L、デュラグチド投与群-0.3 mmol/L)。

・12週目のアウトカムは、すべての副次的アウトカムについて26週目のアウトカムと同様であった。

・6つの治療群にまたがる参加者316人のうち13人(4%)に、合計23件の重篤な有害事象が発生した。消化管イベント(吐き気、下痢、嘔吐)が最も一般的な治療緊急有害事象であった。消化器系イベントの発生率は用量に依存していた(LY3298176 1mg投与群で23.1%、LY3298176 5mg投与群で32.7%、LY3298176 10mg投与群で51.0%、LY3298176 15mg投与群で66.0%、デュラグチド投与群で42.6%、プラセボ投与群で9.8%)。

・ほとんどのイベントは軽度から中等度の強度で一過性であった。食欲減退は2番目に多い有害事象であった(LY3298176 1mgで3.8%、LY3298176 5mgで20.0%、LY3298176 10mgで25.5%、LY3298176 15mgで18.9%、デュラグルチドで5.6%、プラセボで2.0%)。

・重度の低血糖の報告はなかった。

・プラセボ群の患者1人が肺腺癌ステージIVで死亡したが、これは試験治療とは無関係であった。

結果の解釈

GIPおよびGLP-1受容体アゴニストであるLY3298176は、グルコースコントロールおよび体重減少に関してデュラグルチドよりも有意に優れた有効性を示し、安全性および忍容性プロファイルも良好であった。GIPとGLP-1受容体刺激を併用することで、2型糖尿病の治療に新たな治療オプションを提供できる可能性がある。

コメント

新規治療薬候補であるGIPおよびGLP-1受容体アゴニストLY3298176(Tirzepatide)。今回の試験はPhase 2であり、dose-findingと対照薬比較を実施しています。

さて、結果としては、既存薬であるデュラグルチド(トルリシティ®️)と比べて、血糖コントロールおよび体重減少効果が大きいようです。低血糖や消化器障害については、そこまで大きな違いは無いようです。

治療選択肢の1つとなりそうですね。今後の結果に期待。

✅まとめ✅ 新薬候補GIP/GLP-1受容体デュアル刺激薬Tirzepatideはデュラグルチドあるいはプラセボと比較し血糖コントロールが優れているかもしれない

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