【批判的吟味】COVID-19に対するレムデシビルの効果はどのくらいですか?(暫定報告書; DB-RCT; ACCT-1 trial; NEJM 2020)

Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Preliminary Report

John H Beigel et al.

N Engl J Med. 2020 May 22. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. Online ahead of print.

PMID: 32445440

DOI: 10.1056/NEJMoa2007764

Funded by the National Institute of Allergy and Infectious Diseases and others

ClinicalTrials.gov number, NCT04280705.

論文の抄録

背景

コロナウイルス疾患2019(Covid-19)の治療のためにいくつかの治療薬が評価されているが、どれもまだ有効性が示されていない。

方法

下気道病変の証拠があるCOVID-19で入院した成人を対象に、レムデシビルの静脈内投与の二重盲検ランダム化プラセボ対照試験を実施した。

患者は、レムデシビル(1日目に200mgのローディング用量を投与し、その後、1日100mgを最大9日間投与)またはプラセボを最大10日間投与するようにランダム割り付けした。

主要アウトカムは回復までの時間であり、退院または感染制御のみを目的とした入院のいずれかで定義された。

結果

・合計1,063人の患者がランダム化を受けた。

・データおよび安全性モニタリング委員会は、レムデシビル群で回復までの時間が短縮されたことを示した解析結果に基づいて、早期に結果の盲検化を解除することを推奨した。

・ランダム化後のデータが入手可能な患者1,059人(レムデシビル群538人、プラセボ群521人)の予備的な結果から、レムデシビル群の回復時間中央値は11日(95%信頼区間[CI] 9~12)であり、プラセボ群では15日(95%CI 13~19)であった。

★回復率比 =1.32、95%CI 1.12~1.55;P<0.001

・14 日目までの死亡率の Kaplan-Meier 推定値は、レムデシビル投与群で 7.1%、プラセボ投与群で 11.9%であった。

★死亡のハザード比 =0.70、95% CI 0.47~1.04

・重篤な有害事象は、レムデシビル群541例中114例(21.1%)、プラセボ群522例中141例(27.0%)で報告された。

結論

COVID-19と下気道感染の証拠がある成人の入院患者において、レムデシビルはプラセボよりも回復までの時間を短縮する点で優れていた。


PICOTS

P:18歳以上のCOVID-19患者

I :レムデシビル(1日目に200mgのローディング用量を投与し、その後、1日100mgを最大9日間投与)、n=538

C:プラセボ群、n=521

  (供給されるプラセボ凍結乾燥製剤は、活性凍結乾燥製剤と物理的外観が同一であり、同じ不活性成分を含む。あるいは、プラセボ供給量の一致に限界がある場合には、同量の通常の生理食塩水のプラセボを投与してもよい。)

O:主要評価項目 — 回復までの時間(1日目から29日目まで)

回復日の定義:次の 3 つのカテゴリーのいずれかを満たした最初の日とした。1) 入院しているが、補助酸素を必要としない-継続的な医療ケアを必要としない。2) 入院していないが、活動制限や在宅酸素を必要とする。3) 入院していないが、活動制限がない。

副次評価項目 — 28項目(詳細については、こちらを参照:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705

T:有効性・害・予後、前向き、ランダム化、プラセボ対照、多施設共同

S:60施設+13のサブ施設(米国45施設、デンマーク8施設、ドイツ3施設、ギリシャ4施設、日本1施設、韓国2施設、メキシコ2施設、シンガポール1施設、スペイン2施設、英国5施設)、追跡期間29日(継続中)

患者背景

本文を参照。

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2007764/suppl_file/nejmoa2007764_appendix.pdf

選択基準

組入基準

  • COVID-19感染を示唆する症状で病院に入院した場合。
  • 被験者(または法的に権限を与えられた代理人)は、試験手順の開始前にインフォームドコンセントを行う。
  • 対象者(または法的に権限を与えられた代理人)は、計画された試験手順を理解し、遵守することに同意している。
  • 男性または妊娠していない成人女性で、登録時の年齢が18歳以上であること。
  • ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)またはその他の市販または公衆衛生検査でSARS-CoV-2感染が実験室で確認されており、以下のいずれかで証明されていること;①ランダム化の 72 時間前までに採取した検体で PCR 陽性であること。②ランダム化の 72 時間以上前に採取したサンプルで PCR 陽性であること、繰り返しサンプルを採取できないことが文書化されていること(例:検査用品の不足、検査能力の制限、結果が 24 時間以上かかることなど)、および SARS-CoV-2 感染が継続していることを示唆する進行性の疾患。
  • 任意の期間の病気で、以下のうち少なくとも1つ;画像検査(胸部X線、CTスキャンなど)による放射線浸潤、またはSpO2 < / = 94% on room air、または補充酸素を必要とする、または機械的換気を必要とする。
  • 妊娠可能な女性は、スクリーニング時から29日目までの間、禁欲するか、ホルモン避妊を含まない少なくとも1つの主要な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
  • 29日目までCOVID-19またはSARS-CoV-2の治療のための別の臨床試験に参加しないことに同意する。

除外基準

  • アラニン・トランスアミナーゼ(ALT)またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)が正常値の上限の5倍超。
  • 推定糸球体濾過率(eGFR)30ml/分未満(血液透析または血液濾過を受けている患者を含む)。
  • 妊娠中または授乳中。
  • 72時間以内に退院が予想される場合、または試験実施地以外の他の病院への転院が予想される場合。
  • 試験薬に対するアレルギー。

批判的吟味

  • ランダム割付?:⭕️ ランダム化比較試験(層別化:施設、組入時の疾患の重症度)
  • コンシールメントは?: 記載はないが、施設毎に層別化しておりWeb(中央)で管理していると考えられる。
  • ベースラインは同等か?:⭕️ 概ね同等
  • ITT解析か?:⭕️ 評価項目(本文 Table 2)はITT解析
  • 脱落はどのくらいか?:プラセボ群の方が多い印象
    • レムデシビル群
      • 死亡 21例
      • 断続的に服用していない 13例
      • 有害事象または重篤な有害事象(死亡を除く)により試験中止 36例
      • 同意の撤回または法定代理人による同意の撤回 13例
    • プラセボ群
      • 死亡 28例
      • 断続的に服用しない 24例
      • 有害事象または重篤な有害事象(死亡を除く)により製造中止 36例
      • 同意を撤回した、または法定代理人が同意を撤回した場合 15例
      • 登録後に試験を受けることができなかった 2例
  • マスキング(盲検化、ブラインド化)されているか?:⭕️
  • サンプルサイズは充分か?:⭕️ 計算されており充分。
    • サンプルサイズ354例で、レベルα=0.05の2-tailed検定を用いて、オッズ比2を検出する検出力が約85%になる。参加者の約10%が追跡調査に参加できなくなることを考慮して、目標とするサンプルサイズは394例とした。

結果の解釈

主要評価項目:回復までの時間(日)

・レムデシビル群の回復時間中央値は11日(95%信頼区間[CI] 9~12)であり、プラセボ群では15日(95%CI 13~19)であった。

★回復期間の絶対値 =4日

★回復率比 =1.32、95%CI 1.12~1.55;P<0.001

副次評価項目:死亡率(%)

・14 日目までの死亡率の Kaplan-Meier 推定値は、レムデシビル投与群で 7.1%、プラセボ投与群で 11.9%であった。

★死亡率の絶対差 =4.8%

★NNT =21

★死亡のハザード比 =0.70、95% CI 0.47~1.04

✅まとめ✅ COVID-19と下気道感染がある入院患者において、レムデシビルはプラセボよりも回復までの時間を短縮する点で優れていた(回復率比 =1.32、95%CI 1.12~1.55;P<0.001)が、死亡リスクは低下傾向(死亡のハザード比 =0.70、95% CI 0.47~1.04)であった

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