Rationale and Design of the PROSPECTIVE Trial: Probucol Trial for Secondary Prevention of Atherosclerotic Events in Patients with Prior Coronary Heart Disease.
Yamashita S et al.
J Atheroscler Thromb. 2016 Jun 1;23(6):746-56.
doi: 10.5551/jat.32813. Epub 2016 Jan 22.
試験登録番号：UMIN000003307
PMID: 未
目的
スタチンの集中治療により心血管リスクは低下したが、完全には予防されていない。プロブコールは強力な抗酸化物質であり、高密度リポ蛋白（HDL）コレステロール（HDL-C）の低下にもかかわらず、家族性高コレステロール血症患者の腱黄色腫を減少させる。冠動脈性心疾患（CHD）患者において、従来の脂質低下療法へのプロブコール追加が心血管イベントを減少させることができるかどうかを検討した。
方法
PROSPECTIVEは、日本人の冠動脈性心疾患（CHD）および脂質異常症患者876名を対象とした多施設ランダム化プロスペクティブ試験であり、低密度リポ蛋白（LDL）-コレステロール（HDL-C）値が140mg/dL以上で、薬物療法を受けていない患者と脂質低下剤を投与されている患者を対象とした。
対照群（n=438）では試験期間中に脂質低下剤を投与し、プロブコール群（n=438）では脂質低下療法にプロブコール500mg/日を追加した。
患者はLDL-C値と糖尿病・高血圧の有無を調整して2つの治療群にランダムに割り付け、3年以上の追跡調査を行った。一次エンドポイントは、脳血管イベントと心血管イベント（突然死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症による入院、心不全による入院、冠動脈再灌流を含む心血管疾患死亡）の複合評価とした。副次的エンドポイントは患者サブセットにおける頸動脈内膜厚であった。
結果
・主要エンドポイントの発生率は、HDL-Cの低下にもかかわらず、重篤な有害事象は認められなかったが、プロブコール群では対照群と比較して低い傾向が認められた。
・プロブコールの抗アテローム効果は、その強力な抗酸化機能と逆コレステロール輸送の強化に起因する可能性がある。
結論
HDL-Cの著しい減少にもかかわらず、プロブコール群と対照群の間に統計的な有意差は認められなかったため、従来の治療法にプロブコールを追加投与した場合の臨床的転帰については、今後さらに研究を進める必要があるかもしれない。
PICOTS
P：CHD既往を有する脂質異常症の日本人患者
I ：従来の脂質低下療法＋プロブコール500mg/日
C：従来の脂質低下療法
O：有効性の主要評価項目は、登録から脳血管および心血管イベント発生の有無および発生までの時間とした。
1）心血管系の死亡（心臓突然死を含む）、2）非致死的心筋梗塞、3）一過性脳虚血発作を除く非致死的脳梗塞、4）不安定狭心症による入院、5）心不全による入院、6）PCIまたはCABGによる全冠動脈再灌流
副次的な有効性および安全性のエンドポイントは以下の通りであった。
1）全死亡、2）全脳血管疾患および心血管疾患、3）イベントフリーの生存期間、4）頸動脈の平均内膜厚（IMT）レベルとその変化、5）総頸動脈または内頸動脈の最大IMTレベルとその変化、6）重篤な有害事象とそのフリー程度
T：治療・予防、前向き、オープンRCT
S：多施設共同（日本の82施設）、追跡期間は対照群3.90年（3.12〜4.77）、介入群で3.82年（3.15〜4.79）
試験参加者
組入基準
1) インフォームドコンセントを行う前に、薬剤を使用していないLDL-C高値（≧140mg/dL）の脂質異常症と診断された患者、またはスタチンを含む脂質低下剤の投与を受けている患者
2) インフォームドコンセントを行う前の8週間以内の血清LDL-C値＜200mg/dLの場合は、Friedewaldの式（LDL-C＝総コレステロール ➖ HDL-C ➖ トリグリセリド（TG）/5）で計算された
3) インフォームドコンセント前≧3ヶ月の急性心筋梗塞または狭心症の既往歴、≧3ヶ月前の心筋梗塞既往、≧3ヶ月前の冠動脈バイパスグラフト（CABG）、≧9ヶ月前の経皮的冠動脈インターベンション（PCI）、またはPCI後6～9ヶ月のフォローアップ冠動脈造影で診断された再狭窄のないPCIのいずれかの既往
4) 正常な心機能、軽度または中等度の心不全（NYHA分類IまたはII）
5) インフォームドコンセント時≧20歳
6) インフォームドコンセントを提供する前≦4週間に重度の肝機能障害および腎機能障害（AST＜100IU/L、ALT＜100IU/L、血清クレアチニン＜1.5mg/dL）がないこと
7) 本研究への参加のための書面によるインフォームドコンセントへの署名
除外基準
1) インフォームドコンセント時≦6ヶ月にプロブコールによる治療を継続している場合
2) シクロスポリンによる継続的な治療
3) プロブコールに対する過敏症反応の既往歴
4) NICE臨床ガイドラインに基づくFHの診断
5) インフォームドコンセントを行う前＜8週間に著しく高いTG値（>400mg/dL）
6) 直近の血液検査で著しく高いHbA1c値（≧8%）
7）頻回の多焦点性心室性不整脈
8) 発作性心房細動を含む心房細動（Af）
9) 安静時心電図上のQTc間隔延長（男性≧450ms、女性≧470ms）
10) うっ血性心不全（NYHAⅢまたはⅣ）または不安定狭心症
11) 他の臨床試験への参加
12) 妊娠中、授乳中、妊娠の可能性がある、または試験期間中に妊娠を希望している女性
13) 本研究の医師が評価した参加候補として不適切な患者
批判的吟味
ランダム化されているか？
⭕️：ランダム化されている（ランダム化は動的割付）
調整割付因子は次の通り；
LDL-C値：≧140mg/dL vs. <140mg/dL、糖尿病：あり vs. なし、高血圧：あり vs. なし
割付は隠蔽化（コンシールメント）されているか？
⭕️：記載はないが、Webベースの中央割付であるためコンシールメントされていると判断した。
ベースラインは同等か？
🔺：ほぼ同等だが、NYHA Ⅰ or Ⅱ及び喫煙状況の割合に群間差がある。
調整された因子としてはほぼ網羅されていると考えられる。
ITT解析か？
🔺：modified ITT解析（full analysis set、per protocol set）
脱落はどのくらいか？
解析からの除外は介入群38例、対照群7例だった。プロブコール群のうち、20例（4.6%）はプロブコールを使用しなかった。
盲検化されているか？
❌：オープンラベル
サンプルサイズは充分か？
⭕️：サンプルサイズは計算されており、組入数は876例と充分。
本研究では、サンプルサイズを考慮し、JELIS試験のスタチン投与群の結果を基に、対照群の脳血管イベントおよび心血管イベントの罹患率を10.7％と仮定した。試験群では、従来のLLTにプロブコールを添加することで、FAST試験で示された一次予防と同様に心血管イベントの罹患率が改善される可能性があることから、スタチン治療群のほぼ半分の5.4％と仮定した。条件としては、4年間の登録期間と3年間の追跡調査において、群あたりのサンプルサイズを408例として計算し、有意水準（α）0.05、検出力（power）0.8の両側検定を行った。また、数名の患者が解析から脱落することを考慮し、1 群の目標患者数は 430 名、本研究の目標患者数は 860 名とした。
結果
ベースライン時のLDL-C値
対照群：90.4±23.5 mg/dL、介入群：89.6±22.7 mg/dL
3ヵ月後のLDL-C値の最小二乗平均値の絶対的な減少は、対照群と比較して、プロブコール群では7.3 mg/dL（95％CI 4.7～9.9；p<0.0001）であった。36ヵ月後の被験群のLDL-C値の最小二乗平均値の絶対的な減少は、対照群と比較して8.5 mg/dL（95％CI 5.4～11.7；p<0.0001）であった。
ベースライン時の総コレステロール値
対照群：169.5±28.7 mg/dL、プロブコール群：169.0±28.6 mg/dL
ベースライン時のHDL-C値
対照群：54.4±14.4 mg/dL、プロブコール群：53.6±13.6 mg/dL
ベースライン時のTG値
対照群：107（80～154）mg/dL、プロブコール群：114（83～158）mg/dL
3ヵ月後の総コレステロール値、HDL-C値、TG値の最小二乗平均の絶対値の低下は、対照群と比較して、プロブコール群ではそれぞれ22.9 mg/dL（95％CI 19.7～26.2；p<0.0001）、14.9 mg/dL（95％CI 13.7～16.2；p<0.0001）、2.6 mg/dL（95％CI 6.2～11.5；p=0.5601）であった。
36ヵ月目の時点で、対照群と比較したプロブコール 群の総コレステロール値、HDL-C値、TG値の最小二乗平均値の絶対的な低下は、それぞれ27.5 mg/dL（95％CI 23.8～31.2；p<0.0001）、16.3 mg/dL（95％CI 14.8～17.7；p<0.0001）、10.8 mg/dL（95％CI 2.3～19.3；p=0.0126）であった。
有効性エンドポイント
一次エンドポイントの発生率
対照群44例（10.2％）、プロブコール 群31例（7.8％）
★修正ハザード比 =0.746、95％CI 0.471～1.182、層別化対数順位検定、p=0.1839
複合アウトカムに含まれる各アウトカムについては、介入群で減少傾向
副次的な有効性および安全性のエンドポイントである全死亡、全冠動脈疾患および心血管疾患、イベントフリー生存時間、頸動脈の平均IMT値とその変化、総頸動脈または内頸動脈の最大IMT値とその変化については、対照群と被験群の間に有意な差はなかった。
安全性
重大な有害事象：対照群14人（3.2％；95％CI 1.8～5.3）、プロブコール 群12人（3.0％；95％CI 1.6～5.2）、p=1.0000
有害事象の発現率：対照群に比べてプロブコール 群の方が有意に高かった（55.9％ vs. 46.7％、p=0.0085）。心室性不整脈と臨床検査の各複合検査（血清クレアチンホスホキナーゼの上昇を除く）の頻度は両群ともに高い傾向にあった。心室性不整脈、消化管障害、感染症・寄生虫疾患、代謝・栄養障害、良性・悪性新生物、精神障害、血管障害の発現率は両群間で有意差はなかった。しかし、検査室検査の複合検査である心電図上のQT延長の発生率は、対照群よりも検査群の方が高頻度であった（35.9％ vs. 25.3％、p=0.0009）。
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プロブコールによるQT延長は、添付文書上でも注意書きされている。心血管イベントの抑制効果が少ない（減少傾向）とすれば、従来治療にadd-onする意義はないと考える。
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