Efficacy and Safety of Lanabecestat for Treatment of Early and Mild Alzheimer Disease: The AMARANTH and DAYBREAK-ALZ Randomized Clinical Trials.
JAMA Neurol. 2019 Nov 25.
doi: 10.1001/jamaneurol.2019.3988.
PMID: 31764959
試験の重要性
アルツハイマー病（AD）は、認知機能の低下と日常生活の障害を特徴とする神経変性障害である。現在の治療は、限られた利益期間でわずかな症状の改善のみを提供している。Lanabecestat（ラナベスタット）は、ヒトβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素1（BACE1 /β-セクレターゼ）の脳透過性阻害剤であり、疾患の進行を遅らせることによりADの臨床経過を修正するために開発された。
目的
ラナベスタットが早期AD（軽度認知障害）および軽度AD認知症患者におけるプラセボと比較し、ADの進行を遅らせられるか否かを評価する。
試験設計、設定、試験参加者
AMARANTH（組入期間：2014年9月30日〜2018年10月4日）およびDAYBREAK-ALZ（組入期間：2016年7月1〜2018年9月28日）は、ランダム化、プラセボ対照、それぞれ104週間と78週間続くフェーズ2/3とフェーズ3の臨床試験。
AMARANTHおよびDAYBREAK-ALZは、それぞれ257施設および251施設で実施された多施設、多国籍、二重盲検試験であり、それぞれ15ヵ国および18ヵ国または地域で実施された。
早期アルツハイマー病協会または軽度アルツハイマー型認知症に関する国立研究所の基準を満たした55〜85歳の男女の人口ベースサンプルを、認知評価を使用してスクリーニングし、アミロイドの存在を確認した。
患者は不安定な医学的状態または薬物使用、重大な脳血管病理学的所見、白斑の病歴および/または炎症後色素低下の現在の証拠のために除外された。 AMARANTHでは、6,871人の患者をスクリーニングし、 2,218人（32.3％）がランダム化され、539人の患者が研究を完了した。 DAYBREAK-ALZでは5,706人の患者をスクリーニングし、1,722人（30.2％）がランダム化され、76人の患者が研究を完了した。
介入
患者は、ラナベスタット（20 mg）、ラナベスタット（50 mg）、またはプラセボの1日1回経口投与にランダム化（1：1：1）された。
主なアウトカムと測定
主要評価項目は、13項目のアルツハイマー病評価尺度-認知サブスケールのベースラインからの変化だった。副次的アウトカムには、アルツハイマー病共同研究-日常生活インベントリの計器活動、臨床認知症評価、機能活動アンケート、ミニメンタルステート検査、および精神神経インベントリが含まれた。治療目的（Intention-to-treat）の集団について有効性分析を実施した。
結果
・AMARANTH患者2,218人のうち、平均（SD）年齢は71.3（7.1）歳で、2,218人中1,177人（53.1％）が女性だった。DAYBREAK-ALZ患者1,722人のうち、平均（SD）年齢は72.3（7.0）歳であり、1,722人のうち1,023人（59.4％）が女性だった。
・両研究は、無益性分析の後早期に終了した。一次的または二次的な有効性測定に関して、一貫した再現可能な用量関連の所見は認められなkった。
・精神医学的有害事象、体重減少、髪色の変化は、プラセボよりもラナベスタットを投与された患者で高いことが報告された。
結論と関連性
ラナベスタットによる治療は忍容性が高く、認知機能低下または機能低下を遅延させなかった。
コメント
アブストのみ。
Lanabecestat（ラナベスタット）は、イーライ・リリーおよびアストラゼネカが共同開発していたBACE1/β-secretase/memapsin阻害薬。アミロイドβの産生を抑制して、認知症の進行抑制が期待できる薬剤であったが、臨床試験で効果が認められなかったため2018年に開発中止になった。
試験がfailしても結果を公表する研究者の姿勢は素晴らしいと思います。有効性があるのか無いのか、論文情報として存在することに価値があると思います。
✅まとめ✅ Lanabecestat（ラナベスタット）は認知症進行を抑制できなかった
参考文献
1: Wessels AM, Tariot PN, Zimmer JA, Selzler KJ, Bragg SM, Andersen SW, Landry J, Krull JH, Downing AM, Willis BA, Shcherbinin S, Mullen J, Barker P, Schumi J, Shering C, Matthews BR, Stern RA, Vellas B, Cohen S, MacSweeney E, Boada M, Sims JR. Efficacy and Safety of Lanabecestat for Treatment of Early and Mild Alzheimer Disease: The AMARANTH and DAYBREAK-ALZ Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol. 2019 Nov 25. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.3988. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31764959; PubMed Central PMCID: PMC6902191.
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