Metformin Monotherapy for Adults With Type 2 Diabetes Mellitus
Filip Gnesin et al.
Cochrane Database Syst Rev. 2020 Jun 5;6:CD012906. doi: 10.1002/14651858.CD012906.pub2.
PMID: 32501595
DOI: 10.1002/14651858.CD012906.pub2
Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT00679939 NCT00279045 NCT00327015 NCT00099866 NCT00138567 NCT01126580 NCT00103857 NCT00035568 NCT03010683 NCT00373178 NCT00396851 NCT01001962 NCT01779362 NCT02853630 NCT03982381.
背景
世界的に2型糖尿病（T2DM）の罹患率が増加している。メトホルミンは、現在でもT2DM患者の第一選択薬として推奨されているにもかかわらず、患者にとって重要なアウトカムに対するメトホルミンの効果はまだ明らかにされていない。
目的
成人のT2DM患者におけるメトホルミン単剤療法の効果を評価すること。
検索方法
Agency for Healthcare Research and Quality（Agency for Healthcare Research and Quality）のシステマティックレポートに基づいて検索し、CENTRAL、MEDLINE、Embase、WHO ICTRP、ClinicalTrials.govでトップアップ検索を行った。さらに、含まれる試験やシステマティックレビュー、医療技術評価報告書や医療機関のリファレンスリストも検索した。
すべてのデータベースの最終検索日は、Embaseを除く2019年12月2日とした（2017年4月28日まで検索）。
選定基準
成人のT2DM患者を対象に、メトホルミン単剤療法と介入なし、行動変容介入、または他の糖質低下薬を比較した1年以上の期間のランダム化比較試験（RCT）を対象とした。
データ収集と分析
2人のレビュー執筆者がすべての抄録とフルテキストの論文/記録を読み、バイアスのリスクを評価し、アウトカムデータを独立して抽出した。3人目のレビュー執筆者が関与することで矛盾を解決した。
メタアナリシスでは、効果推定値に95％信頼区間（CI）を用いて、二分法アウトカムについてはリスク比（RR）を、連続アウトカムについては平均差（MD）を調査し、ランダム効果モデルを使用した。
エビデンスの全体的な確実性は、GRADEという手法を用いて評価した。
主要アウトカム
・複数の試験群を有するRCT18件を対象とした（N = 10,680）。試験を終了した参加者の割合は、全群で約58％であった。治療期間は1年から10.7年であった。すべての「バイアスリスク」ドメインにおいて、バイアスのリスクが低い試験はないと判断した。注目すべき主要アウトカムは、全死亡、重篤な有害事象（SAE）、健康関連QOL（HRQoL）、心血管死亡（CVM）、非致死性心筋梗塞（NFMI）、非致死性脳卒中（NFS）、末期腎疾患（ESRD）であった。
メトホルミン vs. インスリン
・試験2件では、メトホルミン（N = 370）とインスリン（N = 454）が比較された。いずれの試験も全死亡率、SAE、CVM、NFMI、NFS、ESRDについては報告されていなかった。試験1件ではHRQoLに関する情報が得られたが、介入間の有意差は示されなかった。
—
メトホルミン vs. スルホニル尿素（SU）薬
・試験7件でメトホルミンとスルホニル尿素薬が比較された。
・試験4件では全死亡率が報告された：試験3件では死亡者はなく、残りの試験ではメトホルミン群の31/1,454例（2.1％）が死亡したのに対し、スルホニルウレア群では31/1,441例（2.2％）が死亡した（非常に確実性の低いエビデンス）。
・試験3件でSAEが報告された：試験2件ではSAEは発生しなかった（186例）；もう1つの試験ではメトホルミン群の331/1,454例（22.8％）がSAEを経験したのに対し、スルホニルウレア群では308/1,441例（21.4％）がSAEを経験した（非常に確実性の低いエビデンス）。
・CVMについては試験2件で報告された：試験1件ではCVMは観察されなかったが、もう1件の試験ではメトホルミン群の4/1,441例（0.3％）が心血管系の原因で死亡したのに対し、スルホニルウレア群では8/1,447例（0.6％）が死亡した（非常に確実性の低いエビデンス）。
・NFMIについては試験3件で報告された：試験2件でNFMIは発生しておらず、もう1件の試験ではメトホルミン群の21/1,454例（1.4％）がNFMIを経験したのに対し、スルホニルウレア群の15/1,441例（1.0％）はNFMIを経験していた（非常に確実性の低いエビデンス）。
・試験1件でNFSは発生しなかったと報告された（非常に確実性の低いエビデンス）。
・HRQoLまたはESRDについて報告した試験はなかった。
—
メトホルミン vs. チアゾリジン系薬剤
・試験7件でメトホルミンとチアゾリジン系薬剤を比較した（すべてのアウトカムについて非常に確実性の低いエビデンス）。
・試験5件で全死亡率が報告された：試験2件で参加者が死亡しなかった；全体のRRは0.88、95％CI 0.55～1.39；P = 0.57；試験5件、参加者数4,402例）。 SAEについて報告された試験4件では、RRは0.95、95％CI 0.84～1.09；P = 0.49；3,208例であった。CVMについて報告された試験4件では、RRは0.71、95％CI 0.21～2.39、P = 0.58、3,211例であった。
・試験3件でNFMIが報告された：試験2件ではNFMIは発生せず、試験1件ではメトホルミン群の21/1,454例（1.4％）がNFMIを経験したのに対し、チアゾリジンジオン群の25/1,456例（1.7％）はNFMIを経験した。
・試験1件でNFSは発生しなかったと報告されている。
・HRQoLまたはESRDについて報告されなかった。
—
メトホルミン vs. ジペプジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬
・試験3件でメトホルミンとジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬が比較された（サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンがそれぞれ1件ずつ、合計1,977例が参加）。全死亡率、SAE、CVM、NFMI、NFSについては介入間に大きな差は認められなかった（すべてのアウトカムについて非常に確実性の低いエビデンス）。
—
メトホルミン vs. グルカゴン様ペプチド-1アナログ（GLP-1 類似薬）
・試験1件では、メトホルミンとグルカゴン様ペプチド-1アナログが比較された（報告されたすべてのアウトカムについて、非常に確実性の低いエビデンス）。全死亡率、CVM、NFMI、NFSについては介入間に実質的な差は認められなかった。
・SAEが1件以上報告されたのは、メトホルミン投与群の16/268例（6.0％）であり、グルカゴン様ペプチド-1アナログ投与群で35/539例（6.5％）だった。
・HRQoLまたはESRDは報告されなかった。
—
メトホルミン vs. メグリチニド（グリニド）
・試験1件でメトホルミンとメグリチニドが比較され、試験2件でメトホルミンと介入なしが比較された。死亡またはSAEは発生しなかった（非常に確実性の低いエビデンス）が、その他の患者にとって重要な転帰は報告されていなかった。
メトホルミン vs. プラセボor行動変容介入
・プラセボまたは行動変容介入とメトホルミンを比較した試験はなかった。
—
現在進行中の試験
・参加者5,824例を有する進行中の試験4件が、関心のある1つ以上のアウトカムを報告する可能性が高く、2018年から2024年の間に終了すると推定されている。さらに、参加者2,369例有する試験24件が評価待ちとなっている。
著者らの結論
メトホルミン単剤療法が無介入、行動変容介入、または他の血糖低下薬と比較して、患者にとって重要な転帰に影響を与えるかどうかについては、明確なエビデンスはない。
コメント
2型糖尿病に対するメトホルミンの有効性については、UKPDSで検証された結果が長年用いられてきました。ただしUKPDSは観察研究であり、また対象となったのは早期の2型糖尿病患者です。そのため、糖尿病罹患期間が長く、動脈硬化がある程度進行した患者集団におけるメトホルミンの効果は明らかとなっていません。もう一点、倫理的な面から2型糖尿病患者に対するメトホルミンや他の抗糖尿病薬を使用しないという選択肢は困難であると考えられ、そのため、単剤治療による個々の薬剤の効果をプラセボ対照で検証することが困難です。上記の理由から、ここの薬剤の効果をプラセボ対照、二重盲検、RCTで検証することは難しいと考えます。
さて、コクランレビューの結果によれば、メトホルミンと他の薬剤との比較試験の数は少なく、また内的妥当性の高い試験も少なかったようです。死亡や心筋梗塞、脳卒中などのハードアウトカム、QOLなども含め患者にとって有益なアウトカムに対するメトホルミンの効果について、明確なエビデンスは得られなかったようです。
これまでの研究により、心血管イベントに対する抑制効果が示されている薬剤は、メトホルミン、GLP-1受容体刺激薬（アナログ）、SGLT-2阻害薬だけですが、いずれの試験においても、大半の患者でメトホルミンが使用されています。この点については、抑えておく必要があると考えます。
コメント