NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19
April 29, 2020
Sponsored: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
ClinicalTrials.gov and search identifier NCT04280705
概要
本試験は、COVID-19と診断された入院成人を対象に、新規治療薬の安全性と有効性を評価する適応型ランダム化二重盲検プラセボ対照試験である。
本試験は多施設共同試験で、世界の最大約100施設で実施される。
本試験では、異なる治験薬を対照群と比較する。新しいアームを導入するための中間モニタリングが行われ、無益、有効性、安全性のための早期中止が可能になる。ある治療法が有効であることが証明された場合には、その治療法を対照群とし、新しい実験的治療法と比較することができる。そのような変更には、サンプル数の更新が伴う。
COVID-19のより良い管理についてより多くの情報が得られるにつれて、支持療法の背景にある基準は時間の経過とともに進化／改善する可能性があるため、安全性と有効性の比較は、同時にランダム化された被験者からのデータに基づいて行われることになる。
独立したデータ・安全性モニタリング委員会（DSMB）が中間データを積極的に監視し、早期の試験中止や試験群の変更に関する勧告を行う。
回復までの時間によって評価される異なる治験薬の臨床的有効性を、対照群と比較して評価する。
結果（Preliminary Data Analysis）
・予備的な結果によると、レムデシビル投与群はプラセボ投与群に比べて回復までの時間が31％早かった（p<0.001）。
・回復までの期間の中央値は、レムデシビル投与群では11日であったのに対し、プラセボ投与群では15日だった。
・死亡率はレムデシビル投与群で8.0％、プラセボ投与群で11.6％（p=0.059）であり、生存率の向上が示唆された。
試験への採択基準
組入基準
- COVID-19感染を示唆する症状で病院に入院した場合
- 被験者（または法的に権限を与えられた代理人）は、試験手順の開始前にインフォームドコンセントを行う
- 対象者（または法的に権限を与えられた代理人）は、計画された試験手順を理解し、遵守することに同意している
- 男性または妊娠していない成人女性で、登録時の年齢が18歳以上であること
- ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）またはその他の市販または公衆衛生検査でSARS-CoV-2感染が実験室で確認されており、以下のいずれかで証明されていること
- ランダム化の 72 時間前までに採取した検体で PCR 陽性であること
- ランダム化の 72 時間以上前に採取したサンプルで PCR 陽性であること、繰り返しサンプルを採取できないことが文書化されていること（例：検査用品の不足、検査能力の制限、結果が 24 時間以上かかることなど）、および SARS-CoV-2 感染が継続していることを示唆する進行性の疾患
- 任意の期間の病気で、次のうち少なくとも1つ；画像検査（胸部X線、CTスキャンなど）による放射線浸潤、またはSpO2≦94% on room air, または補充酸素を必要とする、または機械的換気を必要とする
- 妊娠可能な女性は、スクリーニング時から29日目までの間、禁欲するか、ホルモン避妊を含まない少なくとも1つの主要な避妊方法を使用することに同意しなければならない
- 29日目までCOVID-19またはSARS-CoV-2の治療のための別の臨床試験に参加しないことに同意する
除外基準
- アラニン・トランスアミナーゼ（ALT）またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）＞正常値の上限の5倍
- 推定糸球体濾過率（eGFR）＜30ml/分（血液透析または血液濾過を受けている患者を含む）
- 妊娠中または授乳中
- 72時間以内に退院が予想される場合、または試験実施地以外の他の病院への転院が予想される場合
- 試験薬に対するアレルギー
PICOTS
P: COVID-19と診断された18〜99歳の入院成人 1,063例
I : レムデシビル 286例（1日目は200mg、その後は100 mg、1日1回の点滴静注、10日間）
C: プラセボ 286例
O: 主要転帰は、29日目までの回復*までの時間である。主要な副次的転帰は、15日目の8段階評価尺度における治療関連の改善度を評価する。COVID-19の臨床経過についてはほとんど知られていないため、パイロット試験を用いて盲検化サンプルサイズの再評価を行う予定である。
*回復の定義：退院に十分な状態にあること、または通常の活動レベルに戻っていること。回復日は次の3つを満たす必要があった。1) 入院しているが、補助酸素を必要としない、継続的な医療ケアを必要としない。2) 入院していないが、活動制限や在宅酸素を必要とする。3) 入院していないが、活動制限がない。
・被験者は入院中に毎日評価された。被験者が退院した場合は、15日目、22日目、29日目に外来患者として試験を受ける。退院した被験者の場合、15日目と29日目の診察は、臨床転帰データだけでなく、二次研究のための安全性のための検査室検査とOPスワブと血液（血清のみ）のサンプルを得るために、対面で行うことが望ましいとされた。しかし、感染管理やその他の制限により、被験者の診療所への復帰が制限される場合があった。この場合、15日目と29日目の訪問は電話で行い、臨床データのみを取得することになる。22日目の訪問では、臨床検査や検体採取は行われず、電話で実施されることもあった。
・すべての被験者には、有効性、安全性、臨床検査評価の一連の評価が行われる。安全性の実験室検査および血液（血清および血漿）の研究サンプル、および口腔咽頭（OP）スワブは、1日目（輸液前）および3日目、5日目、8日目、11日目（入院中）に取得された。15日目と29日目（被験者が対面診察を受けるか、入院中の場合）には、OPスワブと血液（血清のみ）、および安全性のための臨床検査薬を採取した。
T: 適応型（介入群のフレキシブルな追加）、多施設共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、Phase 3
S: 米国47施設、欧州・アジア21施設の合計68施設（試験開始日：2020年2月21日、新規登録終了：4月19日）
批判的吟味
ランダム割付されているか？
⭕️：ランダム化比較試験である
ベースラインは同等か？
🔺：不明
ITT解析か？
🔺：不明
脱落はどのくらいか？
🔺：不明
マスキング（盲検化）されているか？
⭕️：二重盲検
コンシールメントは実施されているか？
🔺：記載なし（おそらく多施設共同であるため、中央割付であり問題ないと考えられる）
独立したデータ・安全性モニタリング委員会（DSMB）が中間データを積極的にモニターし、早期の試験中止や試験群の変更に関する勧告を行う。
サンプルサイズは計算されているか？
⭕️：計算されており充分。
当初のサンプル数は、「回復」状態の 400 例を達成するために、主要目的に沿って572 例の被験者を想定している。一次分析は、400 人の回復者を達成するために登録された被験者に基づいて行われた。また、中等度サブグループ（ベースラインの状態が「入院中で、酸素吸入が必要」または「入院中で、酸素吸入は必要ないが、継続的な医療ケアが必要」の患者）の追加分析も公衆衛生上重要である。したがって、400人の回復を確実にし、この重要なサブグループに関する追加データを提供するために、2020年4月20日までの登録が許可された。最近の登録率では、総サンプル数は600から800以上になる可能性がある。
コメント（結果の解釈）
回復までの期間の中央値は、レムデシビル投与群では11日であったのに対し、プラセボ投与群では15日であり、絶対値は4日。
また死亡率についてはレムデシビル投与群で8.0％、プラセボ投与群で11.6％（p=0.059）と有意差はないものの、生存率の向上が示唆された。絶対差は3.6%で、NNT =28。
ただし、あくまでも予備的な結果であるため、全解析の終了が待たれるところである。臨床試験は最長で2023年4月1日まで行われるようです。
コメント