DOACの治療開始タイミングと予後との関連性は？
心原性脳梗塞の原因として最も多い心房細動（AF）。その再発予防には直接経口抗凝固薬（DOAC）が有効ですが、「いつから開始すべきか」というタイミングは長らく議論の対象でした。
今回ご紹介する研究は、4件のRCTを統合した個別患者データ（IPD）を用いたメタアナリシスです。脳梗塞後4日以内のDOAC早期開始が遅延開始（5日目以降）よりも有効かつ安全であるかを検討しています。
試験結果から明らかになったことは？
研究デザイン
- 個別患者データメタアナリシス（1-stage IPD-MA）
- 対象：急性期脳梗塞＋心房細動の患者
- 比較群：DOAC開始時期
・早期開始群：発症後4日以内
・遅延開始群：発症後5日以降
対象試験（RCT）
- TIMING（NCT02961348）
- ELAN（NCT03148457）
- OPTIMAS（NCT03759938）
- START（NCT03021928）
参加者数
- 5,441人（平均年齢：77.7歳、女性：45.4％）
- 中央NIHSSスコア：5（軽中等度の脳梗塞）
試験結果から明らかになったことは？
■ 主要複合アウトカム（30日以内）
再発性脳梗塞、症候性脳内出血、分類不能な脳卒中の合算
| グループ | 発生率 | オッズ比（OR） [95%CI] | p値 |
|---|---|---|---|
| 早期開始（≤4日） | 2.1%（57/2683） | 0.70 [0.50–0.98] | 0.039 |
| 遅延開始（≥5日） | 3.0%（83/2746） | （参照） | — |
■ 再発性脳梗塞（単独）
| グループ | 発生率 | OR [95%CI] | p値 |
|---|---|---|---|
| 早期開始 | 1.7%（45/2683） | 0.66 [0.45–0.96] | 0.029 |
| 遅延開始 | 2.6%（70/2746） | （参照） | — |
■ 症候性脳内出血（安全性）
| グループ | 発生率 | OR [95%CI] | p値 |
|---|---|---|---|
| 早期開始 | 0.4%（10/2683） | 1.02 [0.43–2.46] | 0.96 |
| 遅延開始 | 0.4%（10/2746） | （参照） | — |
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◆臨床的意義
従来、「出血のリスクを避けるために脳梗塞後の抗凝固薬は遅らせるべき」という考え方がありました。しかし本研究では、DOACを4日以内に開始することで脳卒中再発を有意に抑制でき、しかも出血合併症のリスクを高めることなく安全に投与できることが示されました。
DOAC早期開始が標準治療の一選択肢となる根拠として、非常に重要な知見です。
◆試験の限界
- 本解析に含まれた4試験はすべて欧州中心の研究で、日本を含むアジア人への一般化には注意が必要
- 軽症〜中等症の脳梗塞（NIHSS中央値：5）が中心であり、重症例に対する外挿はできない
- 登録患者はRCTに参加可能な比較的選別された集団であり、実臨床との乖離の可能性
- 主要評価期間が30日間と短く、長期的な有効性・安全性の評価は未実施
◆今後の検討課題
- 重症脳梗塞（NIHSS≧15）や大規模梗塞例におけるDOAC早期開始の安全性
- 日本人を含むアジア系集団での再検証
- DOACの種類（アピキサバン、エドキサバンなど）による差異の評価
- 90日・180日など長期アウトカム（機能予後・死亡率など）との関連性
大規模な研究4件の評価結果であり、患者の平均年齢77.7歳と高齢です。結果の一般化には注意を要しますが、DOAC治療を早期に開始することは益が大きいようです。
続報に期待。
✅まとめ✅ 4件のランダム化比較試験のメタ解析の結果、急性虚血性脳卒中および心房細動患者において、DOACの早期開始（4日以内）は、30日以内の再発性虚血性脳卒中、症候性脳内出血、または分類不能な脳卒中の複合転帰リスクを低減した。
根拠となった試験の抄録
背景： 急性虚血性脳卒中および心房細動患者における早期虚血性脳卒中の再発予防のための経口抗凝固療法の最適な開始時期は依然として不明である。本研究では、虚血性脳卒中発症後、早期（4日以内）および後期（5日以上）に直接経口抗凝固薬（DOAC）投与開始した場合の効果を評価することを目的とした。
方法： 本システマティックレビューおよびメタアナリシスでは、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、およびEmbaseの電子データベースを検索し、開始から2025年3月16日までに公表されたランダム化比較試験を解析した。対象とした臨床試験は、事前登録済みで、ランダム化されており、臨床アウトカムが調査され、承認用量のDOACの早期開始群と後期開始群（4日以内 vs. 5日以上）に割り付けられた、急性虚血性脳卒中および心房細動の参加者を対象とした。
主要評価項目は、ランダム化後30日以内の再発性虚血性脳卒中、症候性脳内出血、または分類不能な脳卒中の複合であった。副次評価項目には、30日以内および90日以内の主要評価項目の構成要素が含まれた。
一般化線形混合効果モデルを用いて、試験間差を考慮した一段階個別患者データメタアナリシスを実施し、治療効果を算出しました。治療効果はオッズ比（OR）と95%信頼区間（CI）で示されています。本研究はPROSPEROに登録されており、CRD42024522634です。
結果： 適格な試験として、TIMING（NCT02961348）、ELAN（NCT03148457）、OPTIMAS（NCT03759938）、START（NCT03021928）の4件を特定した。データ共有をオプトアウトした参加者、または4日以内もしくは5日目以降にDOACを開始するようにランダムに割り当てられなかった参加者を除外した後、5441名（平均年齢77.7歳[SD 10.0]、女性2472名[45.4%]、国立衛生研究所脳卒中スケール5[IQR 3-10]）を個別患者データメタアナリシスに組み入れた。5429名の参加者について主要評価項目データを得た。主要評価項目は、早期にDOACを開始した2683名中57名（2.1%）に認められたのに対し、後期に開始した2746名中83名（3.0%）に認められました（OR 0.70、95%CI 0.50-0.98、p=0.039）。早期DOACは再発性虚血性脳卒中のリスクを低下させました（2683名中45名 [1.7%] vs. 2746名中70名 [2.6%]、OR 0.66、0.45-0.96、p=0.029）。早期DOAC開始による症候性脳内出血の増加を示すエビデンスは認められませんでした（2683名中10名 [0.4%] vs. 2746名中10名 [0.4%]、OR 1.02、0.43-2.46、p=0.96）。
解釈： 急性虚血性脳卒中および心房細動患者において、DOACの早期開始（4日以内）は、30日以内の再発性虚血性脳卒中、症候性脳内出血、または分類不能な脳卒中の複合転帰リスクを低減した。これらの知見は、臨床現場におけるDOACの早期開始を支持するものである。
資金提供： CATALYST コラボレーションは、英国心臓財団の OPTIMAS 助成金 (助成金参照番号 CS/17/6/33361) によって促進され、国立医療研究所、ユニバーシティ カレッジ ロンドン病院生物医学研究センターの研究者の支援と、スイス国立科学財団の ELAN 助成金 (32003B_197009、32003B_169975) によって実現しました。
引用文献
Collaboration on the optimal timing of anticoagulation after ischaemic stroke and atrial fibrillation: a systematic review and prospective individual participant data meta-analysis of randomised controlled trials (CATALYST)
Hakim-Moulay Dehbi et al. PMID: 40570866 DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00439-8
Lancet. 2025 Jul 5;406(10498):43-51. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00439-8. Epub 2025 Jun 23.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40570866/
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