ジフェリケファリンは血液透析に伴う掻痒症状を緩和できるのか？
κオピオイド受容体の末梢特異的選択的作動薬であるジフェリケファリンは、米国では血液透析患者の掻痒症治療薬として承認されています。しかし、米国以外の集団における透析後の静脈内使用に関するエビデンスは限られています。
そこで今回は、日本人血液透析患者を対象に、掻痒症状に対するジフェリケファリンの効果を検証した二重盲検ランダム化比較試験の結果をご紹介します。
日本におけるこの二重盲検プラセボ対照第3相試験では、中等度から重度のそう痒症を有する患者を、プラセボまたはジフェリケファリン0.5μg/kgを週3回6週間静脈内投与する群に1：1でランダムに割り付けました。
本試験の主要エンドポイントは、4週目における最悪のかゆみの強さのNRS（Numerical Rating Scale；0～10；スコアが高いほどかゆみが強いことを示す）スコアのベースラインからの変化でした。
試験結果から明らかになったことは？
合計230人の患者がスクリーニングされ、そのうち178人がプラセボ（n=89）またはジフェリケファリン（n=89）を投与する群にランダムに割り付けられました。
| プラセボ群 | ジフェリケファリン群 | 群間差 | |
| 最悪のかゆみの強さのNRSスコア（ベースラインから4週目の変化） | -1.09 （95％CI -1.47 ～ -0.70） | -2.06 （95％CI -2.45 ～ -1.66） | -0.97 （95％CI -1.52 ～ -0.42） P<0.001 |
プラセボ群とジフェリケファリン群における4週目のNRSスコアの週調整平均値（95％信頼区間）のベースラインからの変化は、それぞれ-1.09（-1.47 ～ -0.70）および-2.06（-2.45 ～ -1.66）であり、群間差は-0.97（-1.52 ～ -0.42）、ジフェリケファリンがプラセボより優れていることが示されました（P<0.001）。
事前に規定された副次的QOLエンドポイントでは、ジフェリケファリンによる一貫した改善が示されました。
プラセボ群およびジフェリケファリン群における治療関連有害事象の発現率は、それぞれ89例中3例（3％）および89例中13例（15％）であり、そのうちジフェリケファリン群における大部分は消化器系（例：便秘および腹部不快感）でした。
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透析関連掻痒症は、炎症、尿毒素の蓄積、皮膚の乾燥、末梢神経の変化、オピオイドシステムの不均衡など、複数の要因が複雑に絡み合って発症します。したがって、これらの要因を考慮した多面的な治療アプローチが必要です。特に透析患者においてはκ-オピオイド受容体の活性が低下し、掻痒感を抑制する機能が低下していることが報告されています。このため、κオピオイド受容体の末梢特異的選択的作動薬であるジフェリケファリンが開発されました。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の結果、ジフェリケファリンの静脈内投与は、維持血液透析を受けている中等度から重度のそう痒症を有する日本人患者のそう痒を軽減し、QOLを改善しました。
副作用としては、便秘および腹部不快感が報告されていることから、継続した患者モニタリングが求められます。
抗ヒスタミン薬など既存薬との比較や併用した場合の有効性・安全性の評価が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、ジフェリケファリンの静脈内投与は、維持血液透析を受けている中等度から重度のそう痒症を有する患者のそう痒を軽減し、QOLを改善した。
根拠となった試験の抄録
背景：κオピオイド受容体の末梢特異的選択的作動薬であるジフェリケファリンは、米国では血液透析患者のそう痒症治療薬として承認されている。しかし、米国以外の集団における透析後の静脈内使用に関するエビデンスは限られている。
方法：日本におけるこの二重盲検プラセボ対照第3相試験では、中等度から重度のそう痒症を有する患者を、プラセボまたはジフェリケファリン0.5μg/kgを週3回6週間静脈内投与する群に1：1でランダムに割り付けた。
主要エンドポイントは、4週目における最悪のかゆみの強さのNRS（Numerical Rating Scale；0～10；スコアが高いほどかゆみが強いことを示す）スコアのベースラインからの変化であった。
結果：合計230人の患者がスクリーニングされ、そのうち178人がプラセボ（n=89）またはジフェリケファリン（n=89）を投与する群にランダムに割り付けられた。プラセボ群とジフェリケファリン群における4週目のNRSスコアの週調整平均値（95％信頼区間）のベースラインからの変化は、それぞれ-1.09（-1.47 ～ -0.70）および-2.06（-2.45 ～ -1.66）であった。群間差は-0.97（-1.52 ～ -0.42）であり、ジフェリケファリンがプラセボより優れていることが示された（P<0.001）。事前に規定された副次的QOLエンドポイントでは、ジフェリケファリンによる一貫した改善が示された。プラセボ群およびジフェリケファリン群における治療関連有害事象の発現率は、それぞれ89例中3例（3％）および89例中13例（15％）であり、そのうちジフェリケファリン群における大部分は消化器系（例：便秘および腹部不快感）であった。
結論：ジフェリケファリンの静脈内投与は、維持血液透析を受けている中等度から重度のそう痒症を有する患者のそう痒を軽減し、QOLを改善した。
資金提供：キッセイ薬品工業株式会社
試験登録番号：ClinicalTrials.gov番号 NCT04711603
引用文献
Difelikefalin for Hemodialysis Patients with Pruritus in Japan
Ichiei Narita et al. PMID: 38320524 DOI: 10.1056/EVIDoa2300094
NEJM Evid. 2023 Nov;2(11):EVIDoa2300094. doi: 10.1056/EVIDoa2300094. Epub 2023 Oct 17.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38320524/
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