認知行動療法+マスキングされた漸減による効果は？
ベンゾジアゼピン受容体作動性催眠薬の臨床試験では、プラセボ効果がよく観察されます。
臨床ガイドラインでは、不眠症の第一選択療法として、ベンゾジアゼピン受容体作動性催眠薬（特に高齢者）を中止し、不眠症に対する認知行動療法（cognitive behavioral therapy for insomnia, CBTI）を行うことが推奨されています。
漸減中のベンゾジアゼピン受容体作動薬の1日投与量をマスキングし、プラセボ効果の機序を標的とした新規の認知・行動練習でCBTIを補強する新規の介入が、ベンゾジアゼピン受容体作動薬の中止を改善するかどうかは不明です。
そこで今回は、マスキングされたベンゾジアゼピン受容体作動薬の漸減と増強CBTIを、マスキングされていない漸減+標準的なCBTIと比較することを目的に実施されたランダム化比較試験の結果をご紹介します。
学術医療センターおよび退役軍人省医療センターで実施された本ランダム化比較試験は、現在または過去に不眠症のためにロラゼパム（lorazepam）、アルプラゾラム（alprazolam）、クロナゼパム（clonazepam）、temazepam（日本未承認）、および/またはゾルピデム（zolpidem）を、ジアゼパム換算で8mg未満の用量で週2晩以上、少なくとも3ヵ月間に薬剤を使用していた55歳以上の成人が対象となりました。データは2018年12月から2023年11月の間に収集され、解析は2023年11月～2024年7月に実施されました。
介入としては、マスキングされた漸減＋認知行動療法追加プログラム（Masked taper plus cognitive behavioral therapy-augmented program, MTcap）、標準CBTI＋監視下（マスキングなし）漸減（supervised (unmasked) gradual taper, SGT）でした。
本試験の主要評価項目は、治療終了6ヵ月後（6ヵ月後、intention-to-treat）にベンゾジアゼピン受容体作動薬の中止を達成した割合であり、7日間の自己報告による服薬記録およびサブセットの尿検査で測定されました。副次的アウトカムは、治療後1週間および治療後6ヵ月における不眠症重症度指数のスコア、治療後1週間におけるベンゾジアゼピン受容体作動薬の使用を中止した参加者の割合、治療後1週間および治療後6ヵ月におけるベンゾジアゼピン受容体作動薬の用量および睡眠-薬物療法に関する機能不全信念下位尺度でした。
試験結果から明らかになったことは？
詳細なスクリーニングを受けた338人の参加者のうち、188人（平均年齢、69.8［SD 8.3］歳、男性123人［65.4％］、女性65人［35.6％］）がMTcap（n=92）またはSGT（n=96）にランダムに割り付けられました。
| ベンゾジアゼピン受容体作動薬の使用中止割合 | マスキングされた漸減＋認知行動療法追加プログラム（MTcap） | 標準CBTI＋監視下（マスキングなし）漸減（SGT） | オッズ比 OR （95%CI） |
| 治療6ヵ月後 | 73.4％ | 58.6％ | OR 1.95 （1.03～3.70） P＝0.04 |
| 治療1週間後 | 88. 4％ | 67.4％ | OR 3.68 （1.67～8.12） P＝0.001 |
SGTと比較して、MTcapは、6ヵ月後（MTcap＝64［73.4％］、SGT＝52［58.6％］；オッズ比［OR］ 1.95、95％CI 1.03～3.70；P＝0.04）および治療後1週間（MTcap＝76［88. 4％］、SGT＝62［67.4％］；OR 3.68、95％CI 1.67～8.12；P＝0.001）、治療後1週間におけるベンゾジアゼピン受容体作動薬の使用頻度（夜/週）が減少しました（-1.31、95％CI -2.05 ～ -0.57；P＜0.001）。
不眠症重症度指数は、追跡調査時に有意な群間差はなく改善しました（ベースラインから治療後1週間まで、1.38；P=0.16；ベースラインから6ヵ月まで、0.16；P=0.88）。
コメント
ベンゾジアゼピン受容体作動薬の中止には、依存性や離脱症状が課題となります。長期使用により身体的・心理的依存が生じ、急な中止は不安や不眠、発作などの離脱症状を引き起こす可能性があります。また、中止後に症状が再発・悪化する反跳現象が起こることもあります。これらを避けるためには徐々に減量する漸減法が必要で、代替治療として認知行動療法や非依存性の薬物治療の併用が重要です。また、医療従事者の適切なサポートも不可欠です。
認知行動療法を併用することで、ベンゾジアゼピン受容体作動薬をより安全に漸減できる可能性があります。認知行動療法は、不安や不眠に対処するスキルを習得し、薬物に頼らずに症状を管理することを目指します。また、離脱症状への対処法やストレス管理技術を学ぶことで、漸減中の負担を軽減し、再発の予防にも役立ちます。比較的新しいアプローチとして、漸減中のベンゾジアゼピン受容体作動薬の1日投与量をマスキングし、プラセボ効果の機序を標的とした認知・行動練習で認知行動療法を補強する介入が提案されていますが、実臨床における効果検証は充分ではありません。
さて、ランダム化比較試験の結果、マスクされた漸減とプラセボ機序を標的とした新規の認知および行動練習を組み合わせたプログラム（不眠症に対する認知行動療法）が、標準的な認知行動療法＋マスクされていない漸減と比較して、ベンゾジアゼピン受容体作動薬の長期中止の割合を改善することが明らかとなりました。
基本的に認知行動療法は時間がかかることから、本試験のように1週間で効果が得られていることは注目に値します。また、主要評価項目である6か月時点でも効果が持続しています。認知行動療法そのものの介入効果に加えて、ベンゾジアゼピン受容体作動薬の漸減用量をマスキングすることは、より効果的であることが示されました。実臨床において、どのように応用するのか、マスキングの方法を考える必要がありそうです。
続報に期待。
✅まとめ✅ ランダム化比較試験の結果、マスクされた漸減とプラセボ機序を標的とした新規の認知および行動練習を組み合わせたプログラム（不眠症に対する認知行動療法）が、標準的な認知行動療法＋マスクされていない漸減と比較して、ベンゾジアゼピン受容体作動薬の長期中止の割合を改善することが明らかとなった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：ベンゾジアゼピン受容体作動性催眠薬の臨床試験では、プラセボ効果がよく観察される。臨床ガイドラインでは、不眠症の第一選択療法として、ベンゾジアゼピン受容体作動性催眠薬（特に高齢者）を中止し、不眠症に対する認知行動療法（cognitive behavioral therapy for insomnia, CBTI）を行うことが推奨されている。
漸減中のベンゾジアゼピン受容体作動薬の1日投与量をマスキングし、プラセボ効果の機序を標的とした新規の認知・行動練習でCBTIを補強する新規の介入が、ベンゾジアゼピン受容体作動薬の中止を改善するかどうかは不明である。
目的：マスキングされたベンゾジアゼピン受容体作動薬の漸減と増強CBTIを、マスキングされていない漸減と標準的なCBTIと比較すること。
試験デザイン、設定、参加者：学術医療センターおよび退役軍人省医療センターで実施された本ランダム化比較試験は、現在または過去に不眠症のためにロラゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、テマゼパム、および/またはゾルピデムを、ジアゼパム換算で8mg未満の用量で週2晩以上、少なくとも3ヵ月間使用していた55歳以上の成人を対象とした。
データは2018年12月から2023年11月の間に収集された。データ解析は2023年11月～2024年7月に実施した。
介入：マスキングされた漸減＋認知行動療法追加プログラム（Masked taper plus cognitive behavioral therapy-augmented program, MTcap）；標準CBTI＋監視下（マスキングなし）漸減（supervised (unmasked) gradual taper, SGT）。
主要アウトカムと評価基準：主要評価項目は、治療終了6ヵ月後（6ヵ月後、intention-to-treat）にベンゾジアゼピン受容体作動薬の中止を達成した割合であり、7日間の自己報告による服薬記録およびサブセットの尿検査で測定した。
副次的アウトカムは、治療後1週間および治療後6ヵ月における不眠症重症度指数のスコア、治療後1週間におけるベンゾジアゼピン受容体作動薬の使用を中止した参加者の割合、治療後1週間および治療後6ヵ月におけるベンゾジアゼピン受容体作動薬の用量および睡眠-薬物療法に関する機能不全信念下位尺度であった。
結果：詳細なスクリーニングを受けた338人の参加者のうち、188人（平均年齢、69.8［SD 8.3］歳、男性123人［65.4％］、女性65人［35.6％］）がMTcap（n=92）またはSGT（n=96）にランダムに割り付けられた。SGTと比較して、MTcapは、6ヵ月後（MTcap＝64［73.4％］、SGT＝52［58.6％］；オッズ比［OR］ 1.95、95％CI 1.03～3.70；P＝0.04）および治療後1週間（MTcap＝76［88. 4％］、SGT＝62［67.4％］；OR 3.68、95％CI 1.67～8.12；P＝0.001）、治療後1週間におけるベンゾジアゼピン受容体作動薬の使用頻度（夜/週）が減少した（-1.31、95％CI -2.05 ～ -0.57；P＜0.001）。不眠症重症度指数は、追跡調査時に有意な群間差はなく改善した（ベースラインから治療後1週間まで、1.38；P=0.16；ベースラインから6ヵ月まで、0.16；P=0.88）。
結論と関連性：このランダム化比較試験は、マスクされた漸減とプラセボ機序を標的とした新規の認知および行動練習を組み合わせたプログラムが、標準的なCBTI＋マスクされていない漸減と比較して、ベンゾジアゼピン受容体作動薬の長期中止の割合を改善することを明らかにした。
臨床試験登録：ClinicalTrials.gov Identifier. NCT03687086
引用文献
Masked Taper With Behavioral Intervention for Discontinuation of Benzodiazepine Receptor Agonists: A Randomized Clinical Trial
Constance H Fung et al. PMID: 39374004 PMCID: PMC11459364 (available on 2025-10-07) DOI: 10.1001/jamainternmed.2024.5020
JAMA Intern Med. 2024 Oct 7:e245020. doi: 10.1001/jamainternmed.2024.5020. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39374004/
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